基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法技术

本发明专利技术公开了一种基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法，包括：步骤1，第一人工神经网络训练，以穿透曲线数据集为输入，机理模型参数集为输出，训练得到第一人工神经网络；步骤2，第二人工神经网络训练，以机理模型参数集为输入，穿透曲线数据集为输出，训练得到第二人工神经网络；步骤3，采用第一人工神经网络进行穿透曲线拟合；步骤4，采用第二人工神经网络进行穿透曲线预测；步骤5，连续流层析的过程分析，将穿透曲线和连续流操作参数代入连续流层析模型，得到过程产率和介质利用度；步骤6，连续流层析的操作空间优化，基于特定分离目标，确定合适的过程产率和介质利用度，得到优化的连续流层析设计参数的操作空间。

Design and analysis of multi column continuous flow chromatography based on artificial neural network

【技术实现步骤摘要】
基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法
本专利技术涉及生物化工和生物工程领域的蛋白层析分离技术，具体涉及一种基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法。
技术介绍
连续制造工艺在石油化工、食品及化学工业中已得到广泛的应用，但是在生物
，连续生产技术起步较晚，技术上不够成熟。近年来，一种新型的连续层析分离技术-多柱周期性逆流层析(multi-columnperiodiccounter-currentchromatography)，又称连续流层析，被成功应用于蛋白分离，特别是抗体药物生产的蛋白A亲和捕获过程。传统的抗体下游分离过程为基于蛋白A亲和捕获的三步批次层析工艺，其过程效率有限，难以匹配快速增长的上游细胞培养过程产率。另一方面，蛋白A亲和介质价格昂贵，传统批次层析的介质利用度仅60％左右，有必要提高蛋白A亲和介质的利用度，降低介质成本。连续流层析基本原理是通过双柱串联上样，使用第二根层析柱承接第一根层析柱穿透的蛋白，第一根层析柱在合适的穿透点终止上样，切换至第二根层析柱上样，第一根层析柱则进行洗脱和再生，多柱交替实现连续操作，从而提高过程产率和介质利用度，减少缓冲液消耗和设备规模。专利(USPatent10099156B2)描述了一种双柱串联上样的蛋白捕获方式。专利(USPatent2012/0091063A1)提出了一种三柱连续流设备，并将其应用于含有单克隆抗体和牛血清白蛋白的混合物分离。专利(USPatent2017/0016864A1)提出了多柱连续流蛋白捕获方式，其包括双柱和三柱的串联上样，并对过程进行了实验优化。整体而言，多柱连续流层析过程复杂，可选择操作参数多，实验优化的工作量极大，若借助数学模型进行合理的过程表征和辅助设计，可以显著提高过程设计和优化的效率，减少实验摸索。虽然已有成熟的数学方法可以针对层析实验的穿透曲线进行拟合和预测，如BaurDaniel等(Biotechnol.J，2016，11：920-931)结合一般性速率模型(Generalratemodel)和缩核模型(Shrinkingcoremodel)，对实验穿透曲线进行拟合得到机理参数，然后预测多流速和多浓度下的穿透曲线，从而辅助进行层析过程优化设计，但是求解偏微分方程组需要花费较长的时间，精度要求越高，所需计算时间就越长。不利于大范围的多参数优化和过程的快速设计和分析。人工神经网络系统出现于20世纪40年代，由众多可调连接权值的神经元连接而成，具有大规模并行处理、分布式信息存储和自组织自学习等能力。。目前，人工神经网络用于层析分离过程分析，已从简单的模式识别发展为基于机理模型的网络预测，如专利(USPatent5，121，443；EP0395481A2)报道了使用神经网络去除噪声干扰，识别和拆分叠加色谱峰，并对色谱峰各项性质(如保留时间、峰宽等)进行表征。Du等(J.Chromatogr.A，2007，1145：165-174)提出可以使用人工神经网络预测蛋白吸附的穿透曲线。Wang等(J.Chromatogr.A，2017，1487：211-217)提出可以将机理模型参数代入机理模型产生训练集，训练神经网络，以代替计算过程繁琐复杂的机理模型，并对离子交换层析峰型进行拟合。上述专利及论文中使用的神经网络结构简单，功能相对单一，在实际应用中仍然存在许多限制，且难以满足复杂的过程设计和大范围的参数优化要求。鉴于连续流层析过程的复杂性，需要对训练数据集选取进行重新规划，以满足过程设计和分析的需求。
技术实现思路
鉴于以上存在的技术问题，本专利技术用于提供一种基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法，旨在快速对实验产生的穿透曲线进行拟合和预测，并基于连续流层析中多个控制参数分析其对过程产率和介质利用度的影响，结合机理模型和人工神经网络各自的优点，形成高效综合的系统模型，辅助进行多柱连续流层析的过程分析和优化设计。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下的技术方案：一种基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法，包括以下步骤：步骤1，第一人工神经网络训练，采用机理模型和实验方法建立层析穿透曲线数据集和机理模型参数集，以穿透曲线数据集为输入，机理模型参数集为输出，训练得到第一人工神经网络；步骤2，第二人工神经网络训练，采用机理模型和实验方法建立层析穿透曲线数据集和机理模型参数集，以机理模型参数集为输入，穿透曲线数据集为输出，训练得到第二人工神经网络；步骤3，穿透曲线拟合，将实验所得穿透曲线进行线性插值，得到穿透曲线的特征点，将特征点和实验操作参数作为输入代入第一人工神经网络，拟合计算得到机理模型参数；步骤4，穿透曲线预测，将步骤3得到的机理模型参数代入第二人工神经网络，依据层析参数预测范围，得到不同流速与不同蛋白浓度的穿透曲线，并和穿透曲线实验数据进行比较，若误差大于5％，则重新进行第一人工神经网络训练和第二人工神经网络训练，并重新进行步骤3和步骤4；步骤5，连续流层析的过程分析，将步骤4预测的穿透曲线和连续流基本操作参数代入连续流层析模型，得到连续流层析过程的设计参数和评估参数，分析连续流层析操作参数变化对多柱连续流层析的过程产率和介质利用度等性能指标的影响；步骤6，连续流层析的操作空间优化，基于特定的分离目标和要求，确定合适的过程产率和介质利用度，通过步骤5的分析，得到优化的连续流层析操作空间。优选地，步骤1的第一人工神经网络训练训练和步骤3的穿透曲线拟合进一步包括如下步骤：产生一定范围内随机分布的若干层析机理模型参数集，代入机理模型方程，利用正交配置法产生穿透曲线数据集，或通过实验得到机理模型参数对应的穿透曲线数据集；对穿透曲线上的特征点进行提取和归一化处理，确定神经元节点数和网络层数，使用穿透曲线特征点和机理模型参数分别作为输入集和输出集，训练人工神经网络，记为第一人工神经网络；将实验所得穿透曲线数据进行线性插值，得到穿透曲线特征点，代入已训练好的第一人工神经网络进行计算，得到机理模型中的特征模型参数。优选地，步骤2的第二人工神经网络训练训练和步骤4的穿透曲线预测进一步包括如下步骤：产生一定范围内随机分布的若干层析机理模型参数集，代入机理模型方程，利用正交配置法产生穿透曲线数据集，或通过实验得到机理模型参数对应的穿透曲线数据集；对穿透曲线上的特征点进行提取和归一化处理，确定神经元节点数和网络层数，使用机理模型参数和穿透曲线特征点分别作为输入集与输出集，训练神经网络，记为第二人工神经网络；在一定的保留时间和蛋白浓度范围之内产生层析操作参数矩阵，与机理模型参数合并，代入已训练好的第二人工神经网络进行计算，预测得到不同层析操作条件下的穿透曲线。优选地，步骤4中重新进行第一人工神经网络训练和第二人工神经网络训练过程为：使用机理模型对实验穿透曲线进行拟合，得到该实验条件下的机理模型参数，在该机理模型参数±30％区间内随机生成新的机理模型参数集，代入机理模型中得到新的穿透曲线集，将新的穿透曲线集合并入原先的穿透曲线数据库中，分别对重新进行第一人工神经网络训练和第二人工神经网络训练。优选地，所述的连续流层析的过程分析包括如下步骤：将预测的穿透曲线特征点和连续流层析基本操作参数，代入连续流层析模本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，第一人工神经网络训练，采用机理模型和实验方法建立层析穿透曲线数据集和机理模型参数集，以穿透曲线数据集为输入，机理模型参数集为输出，训练得到第一人工神经网络；步骤2，第二人工神经网络训练，采用机理模型和实验方法建立层析穿透曲线数据集和机理模型参数集，以机理模型参数集为输入，穿透曲线数据集为输出，训练得到第二人工神经网络；步骤3，穿透曲线拟合，将实验所得穿透曲线进行线性插值，得到穿透曲线的特征点，将特征点和实验操作参数作为输入代入第一人工神经网络，拟合计算得到机理模型参数；步骤4，穿透曲线预测，将步骤3得到的机理模型参数代入第二人工神经网络，依据层析参数预测范围，得到不同流速与不同蛋白浓度的穿透曲线特征点，并和穿透曲线实验数据进行比较，若误差大于5％，则重新进行第一人工神经网络训练和第二人工神经网络训练，并重新进行步骤3和步骤4；步骤5，连续流层析的过程分析，将步骤4预测的穿透曲线特征点和连续流基本操作参数代入连续流层析模型，得到连续流层析过程的设计参数和评估参数，分析连续流层析操作参数变化对多柱连续流层析的过程产率和介质利用度等性能指标的影响；步骤6，连续流层析的操作空间优化，基于特定的分离目标和要求，确定合适的过程产率和介质利用度，通过步骤5的分析，得到优化的连续流层析设计参数的操作空间。...

【技术特征摘要】
1.一种基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，第一人工神经网络训练，采用机理模型和实验方法建立层析穿透曲线数据集和机理模型参数集，以穿透曲线数据集为输入，机理模型参数集为输出，训练得到第一人工神经网络；步骤2，第二人工神经网络训练，采用机理模型和实验方法建立层析穿透曲线数据集和机理模型参数集，以机理模型参数集为输入，穿透曲线数据集为输出，训练得到第二人工神经网络；步骤3，穿透曲线拟合，将实验所得穿透曲线进行线性插值，得到穿透曲线的特征点，将特征点和实验操作参数作为输入代入第一人工神经网络，拟合计算得到机理模型参数；步骤4，穿透曲线预测，将步骤3得到的机理模型参数代入第二人工神经网络，依据层析参数预测范围，得到不同流速与不同蛋白浓度的穿透曲线特征点，并和穿透曲线实验数据进行比较，若误差大于5％，则重新进行第一人工神经网络训练和第二人工神经网络训练，并重新进行步骤3和步骤4；步骤5，连续流层析的过程分析，将步骤4预测的穿透曲线特征点和连续流基本操作参数代入连续流层析模型，得到连续流层析过程的设计参数和评估参数，分析连续流层析操作参数变化对多柱连续流层析的过程产率和介质利用度等性能指标的影响；步骤6，连续流层析的操作空间优化，基于特定的分离目标和要求，确定合适的过程产率和介质利用度，通过步骤5的分析，得到优化的连续流层析设计参数的操作空间。2.如权利要求1所述的基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，步骤1的第一人工神经网络训练训练和步骤3的穿透曲线拟合进一步包括如下步骤：产生一定范围内随机分布的若干层析机理模型参数集，代入机理模型方程，利用正交配置法产生穿透曲线数据集，或通过实验得到机理模型参数对应的穿透曲线数据集；对穿透曲线上的特征点进行提取和归一化处理，确定神经元节点数和网络层数，使用穿透曲线特征点和机理模型参数分别作为输入集和输出集，训练人工神经网络，记为第一人工神经网络；将实验所得穿透曲线数据进行线性插值，得到穿透曲线特征点，代入已训练好的第一人工神经网络进行计算，得到机理模型中的特征模型参数。3.如权利要求1所述的基于人工神经网络实现多柱连续流层析设计及分析的方法，其特征在于，步骤2的第二人工神经网络训练训练和步骤4的穿透曲线预测进一步包括如下步骤：产生一定范围内随机分布的若干层析机理模型参数集，代入机理模型方程，利用正交配置法产生穿透曲线数据集，或通过实验得到机理模型参数对应的穿透曲线数据集；对穿透曲线上的特征点进行提取和归一化处理，确定神经元节点数和...

【专利技术属性】
技术研发人员：林东强，史策，姚善泾，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33