一种纳米复合胶束及其制备方法和应用技术

本申请公开了一种纳米复合胶束及其制备方法和应用，所述纳米复合胶束包括：纳米胶束、靶分子和自主肽；所述纳米胶束由高分子材料组成，内部包覆有内水相；所述靶分子和自主肽偶联于纳米胶束表面。所述制备方法简单，制备得到的纳米胶束在实现肿瘤部位主动靶向造影的同时，能够显著降低巨噬细胞对造影剂的吞噬，减少造影剂在肝肾等部位的累积，降低毒副作用，提高安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米复合胶束及其制备方法和应用
本申请涉及一种纳米复合胶束及其制备方法和应用，属于材料领域。
技术介绍
磁共振成像技术现已成为一种重要的医学诊断手段，可有效检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变如肿瘤。具有灵敏度高、图像清晰、检查无创伤等优点。随着磁共振成像在临床肿瘤诊断的广泛应用，人们希望能够通过磁共振成像实现对肿瘤早发现及转移灶追踪。但是，目前临床用造影剂都缺乏对肿瘤及其转移灶的特异性，并且长时间使用可能会引起肝肾毒性。因此迫切需要开发出精准靶向型造影剂，提高其特异性，降低毒副作用。神经肽Y受体被发现在多种肿瘤细胞及转移灶上有高表达，因此其高选择性的配体被偶联在纳米粒子表面，实现了对乳腺癌等肿瘤的靶向诊断与治疗。但是，纳米粒子作为一种外源性的物质，在体内循环过程中不可避免地会被巨噬细胞的“调理作用”清除，导致靶点造影剂有效浓度降低，大大阻碍了基于纳米载体的造影剂在生物医学方面的应用。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供了一种纳米复合胶束，该纳米复合胶束在实现肿瘤部位主动靶向造影的同时，能够显著降低巨噬细胞对造影剂的吞噬，减少造影剂在肝肾等部位的累积，降低毒副作用，提高安全性。所述纳米复合胶束包括：纳米胶束、靶分子和自主肽；所述纳米胶束由高分子材料组成，内部包覆有内水相；所述靶分子和自主肽偶联于纳米胶束表面。可选地，所述纳米复合胶束包括：纳米胶束，所述纳米胶束内部包覆有超顺磁氧化铁、四氧化三锰、三氧化二钆中的一种或多种；靶分子，所述靶分子偶联于所述纳米胶束表面，且能与癌细胞表面抗原或受体发生特异性相互作用的抗体或配体；自主肽，所述自主肽分子与靶分子同时偶联于纳米胶束表面，能够避免纳米胶束被巨噬细胞吞噬，且与靶分子之间互不影响功能。可选地，所述靶分子与神经肽Y受体具有高的亲和性。所述“高的亲和性”是指所述靶分子与神经肽Y受体的亲和性IC50≤1.0nM，较佳地IC50≤0.1nM，更佳地IC50≤0.01nM。可选地，所述靶分子可与选自下组的癌细胞高特异性结合：乳腺癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、脑癌等。可选地，所述内水相与所述纳米胶束的质量比为1：10-100。可选地，所述内水相与所述纳米胶束的质量比上限选自1:10、1:23.8、1:24或1:100；下限选自1:10、1:23.8、1:24或1:100。可选地，所述高分子材料为生物可降解的高分子材料，选自聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCA)、牛血清蛋白粒子(BSA)、人血清白蛋白粒子(自主肽)、壳聚糖(CS)或其组合。可选地，所述高分子材料的数均分子量为1000-20000。可选地，所述高分子材料选自聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯、牛血清蛋白粒子、人血清白蛋白粒子、壳聚糖中的至少一种；所述内水相选自超顺磁氧化铁、四氧化三锰、三氧化二钆中的至少一种；所述靶分子选自[D-Arg25]-NPY、[D-His26]-NPY、[D-Arg25,D-His26]-NPY、[Arg6,Pro34]pNPY、[Asn6,Pro34]pNPY、[Cys6,Pro34]pNPY、[Phe6,Pro34]pNPY、[Arg7,Pro34]pNPY、[D-His26,Pro34]NPY、[Phe7,Pro34]pNPY、[Pro30,Nle31,Bpa32,Leu34]NPY(28-36)、[Pro30,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、[Pro30,Nle31,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、BIBO3304、PD160170、LY366258、J-104870、LY366258、J-104870、LY357897、J-115814中的至少一种；所述自主肽序列包括GNYKCEVTELTREGETIIELK、GNYTCEVTELKREGETIIELK、GNYTCEKTELTREGETIIELK、GNYTCEVTELTREGETIIELK、GNYTKEVTELTREGETIIELK、GNYTCEVTELKREGETIIELK、GNYTCEVTELTREGKTIIELK中的至少一种。可选地，所述超顺磁氧化铁为纳米超顺磁氧化铁。可选地，所述靶分子、所述自主肽和所述纳米胶束的质量比为1：0.1-1：3-100。可选地，所述靶分子、所述自主肽和所述纳米胶束的质量比为1：0.1-1：3-30。可选地，所述靶分子、所述自主肽和所述纳米胶束的质量比为1：0.25-0.75：5-20。优选地，所述靶分子、所述自主肽和所述纳米胶束的质量比为1：0.25-0.5：8-15。可选地，所述纳米复合胶束的粒径为10-500nm。可选地，所述纳米复合胶束的粒径为50-500nm。可选地，所述纳米复合胶束的粒径为40-300nm。优选地，所述纳米复合胶束的粒径为100-250nm。优选地，所述纳米复合胶束的粒径为40-140nm。本申请的另一方面，提供了所述的纳米复合胶束的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括：将含有高分子材料、内水相、自主肽和靶分子的混合液偶联反应，得到所述纳米复合胶束。可选地，所述偶联反应选自羧基与氨基的缩合反应、巯基与马来酰亚胺的加成反应或亲和素与生物素的非共价结合。可选地，所述方法至少包括：1)提供包含纳米胶束和靶向分子、自主肽的混合液；2)将所述靶分子、自主肽与所述纳米胶束进行偶联反应，得到所述纳米复合胶束。可选地，步骤1)所述靶分子，所述自主肽和所述纳米胶束的质量比为1：0.25-0.75：5-20，较佳地1：0.25-0.5：8-15。可选地，步骤1)所述纳米胶束经活化剂活化预处理。可选地，所述活化剂选自下组：N-羟基琥珀酰亚胺、(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、或其组合。可选地，所述方法至少包括：a-1)提供第一混合液和第二溶液；其中，所述第一混合液包含有机溶剂、造影剂纳米复合胶束和生物可降解的高分子材料；所述第二溶液包含水溶剂和乳化剂；a-2)在搅拌条件下，混合所述第一混合液和所述第二溶液，得到第二混合液；a-3)过夜搅拌处理所述挥发有机溶剂处理所述第二混合液，得到所述胶束溶液；其中，过夜搅拌为搅拌8-16小时。可选地，所述方法至少包括：a-11)提供第一混合液和第二溶液；其中，所述第一混合液包含有机溶剂、内水相和生物可降解的高分子材料；所述第二溶液包含水溶剂和乳化剂；可选地，所述内水相选自超顺磁氧化铁、四氧化三锰、三氧化二钆中的至少一种；a-12)在搅拌条件下，混合所述第一混合液和所述第二溶液，得到第二混合液；a-13)超声细胞粉碎处理所述第二混合液，得到复乳液；a-14)搅拌处理所述复乳液，以去除剩余有机溶剂，得到所述纳米复合胶束。在另一优选例中，在步骤a-12)之前还包括如下步骤：a-1-1)将所述第一混合液进行超声处理；a-1-2)将所述第二溶液进行超声处理。在另一优选例中，步骤a-14)之后还任选地包括如下步骤：a-15)任选地利用PVA将剩余的乳化剂去除；a-16)离心处理前述步骤所得产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米复合胶束，其特征在于，所述纳米复合胶束包括：纳米胶束、靶分子和自主肽；所述纳米胶束由高分子材料组成，内部包覆有内水相；所述靶分子和自主肽偶联于纳米胶束表面。

【技术特征摘要】
1.一种纳米复合胶束，其特征在于，所述纳米复合胶束包括：纳米胶束、靶分子和自主肽；所述纳米胶束由高分子材料组成，内部包覆有内水相；所述靶分子和自主肽偶联于纳米胶束表面。2.根据权利要求1所述的纳米复合胶束，其特征在于，所述内水相与所述纳米胶束的质量比为1：10-100。3.根据权利要求1所述的纳米复合胶束，其特征在于，所述高分子材料选自聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯、牛血清蛋白粒子、人血清白蛋白粒子、壳聚糖中的至少一种；所述内水相选自超顺磁氧化铁、四氧化三锰、三氧化二钆中的至少一种；所述靶分子选自[D-Arg25]-NPY、[D-His26]-NPY、[D-Arg25,D-His26]-NPY、[Arg6,Pro34]pNPY、[Asn6,Pro34]pNPY、[Cys6,Pro34]pNPY、[Phe6,Pro34]pNPY、[Arg7,Pro34]pNPY、[D-His26,Pro34]NPY、[Phe7,Pro34]pNPY、[Pro30,Nle31,Bpa32,Leu34]NPY(28-36)、[Pro30,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、[Pro30,Nle31,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、BIBO3304、PD160170、LY366258、J-104870、LY366258、J-104870、LY357897、J-115814中的至少一种；所述自主肽序列包括GNYKCEVTELTREGETIIELK、GNYTCEVTELKREGETIIELK、GNYTCEKTELTREGETIIELK、GNYTCEVTELTREGETIIELK、GNYTKEVTELTREGETIIELK、GNYTCEVTELKREGETIIELK、GNYTCEVTELTREGKTIIELK中的至少一种。4.根据权利要求1所述的纳米复合胶束，其特征在于，所述靶分子、所述自主肽和所述纳米胶束的质量比为1：0.1-1：3-100。5.根据权利要求1所述的纳米复合胶束，其特征在于，所述纳米复合胶束的粒径为10-500nm。6.权利要求1至5任一项所述的纳米复合胶束的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括：将含有高分子材料、内水相、自主肽和靶分子的混合液进行偶联反应，得到所述纳米复合胶束；优选地，所述偶联反应选自羧基与氨基的缩合反应、巯基与马来酰亚胺的加成反应或亲和素与生物素的非共价结合。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：李娟，吴爱国，蒋振奇，田宇辰，王胤杰，项灵超，袁博，
申请(专利权)人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所，
类型：发明
国别省市：浙江,33