一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。本发明专利技术公开先熔融制粒，然后干压制粒的硫酸氢氯吡格雷两步制粒工艺，制得的颗粒可压性、流动性好而且不容易黏冲模，从而解决硫酸氢氯吡格雷口服片剂制备时常见的压片粘冲、容易揭盖或裂片的问题。本发明专利技术能确保制剂中药物溶出迅速，制剂长期留样杂质不会大幅增加。而且，本发明专利技术的制备工艺实用性强，可用于不同物理特性的硫酸氢氯吡格雷原料药大规模生产制剂。

A preparation method of clopidogrel bisulfate solid preparation

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。
技术介绍
有调查研究结果显示：在全球8个主要地区包括发达和发展中国家，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为当下主要的致死原因。在我国，心脑血管疾病亦成为老年人常见多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率高达491.8/100000，明显高于西方国家。因此，对此类疾病的防治研究十分重要。脑梗塞抗栓治疗基础药物是低分子肝素和肠溶性阿司匹林，但低剂量阿司匹林数日才能起到充分的抗血小板作用。硫酸氢氯吡格雷片，是一种高选择性的二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂——血小板聚集抑制剂类口服固体制剂，硫酸氢氯吡格雷片在临床主要用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。硫酸氢氯吡格雷片作为新型的抗血小板药物，其副作用小、起效快，口服2h即可发挥作用。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维（Plavix）和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉，国内市售的产品规格为25mg和75mg规格（分别含有氯吡格雷25mg和75mg规格）。硫酸氢氯吡格雷为结晶性粉末，在湿热条件下稳定性较差，且粉体的静电非常严重，压片时容易发生粘冲现象。由于不同硫酸氢氯吡格雷原料药生产厂家的合成工艺不同、结晶工艺不同、结晶工艺参数控制范围不同都会导致的原料药各批间的粒径分布不同，进一步影响制剂生产过程中的粘冲、裂片、揭盖程度。申请号为CN201010612868.9的中国专利公开了一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，该方法为干法制粒工艺，通过加入颗粒状微晶纤维素和经气流粉碎处理的微粉硅胶的方法，使得工艺简单可行，可满足大规模生产的需求。上述干法制粒工艺在干法制粒步骤是筛取20~80目的颗粒，其余物料返回制粒机继续制粒，此处方工艺进行了多次制粒，对于大规模生产来说，对细粉的重复制粒不仅延长了生产时间，提高了生产成本，而且细粉在二次干法后，其可压性发生变化，所得颗粒溶出度与第一次干法时不同，从而影响溶出时的RSD，导致片剂溶出不稳定。单纯熔融制粒工艺，会引起药物受热杂质增加、制粒效果差、压片时流动性差、装量差异大等问题，并且制剂中药物溶出慢、药物经长期留样后稳定性下降，杂质增加速度快。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。本专利技术减少了硫酸氢氯吡格雷固体制剂制备时常见的压片粘冲问题，制剂长期留样稳定性提高。一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，包括以下步骤：步骤（1），将硫酸氢氯吡格雷与药学上可以接受的填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀得到第一混合物，加热所述第一混合物至58~70℃，保温5~15min，得到第二混合物，将所述第二混合物降温至40℃以下，过筛整粒，得到颗粒A；步骤（2），在所述颗粒A中加入第一份量的润滑剂并混合均匀，得到第三混合物，采用干压法将第三混合物压制成薄片，将所述薄片破碎后整粒，制得颗粒B；步骤（3），在所述颗粒B中加入第二份量的润滑剂并混合均匀，获得颗粒C，将所述颗粒C用旋转式压片机压制得到素片，用薄膜包衣粉对所述素片包衣。采用上述技术方案，在步骤（1）中，硫酸氢氯吡格雷和辅料混合后被加热到粘合剂的熔点温度以上，因粘合剂被熔融变成了液态或半固态，具有了粘性，故能将原料药与辅料进行粘结。将第一混合物加热至58~70℃，保温5~15min，当温度高于70℃时，随着熔融温度的升高，制剂中杂质的含量增加，同样地，当保温时长大于15min时，制剂中杂质的含量也会增加；而当温度小于58℃或者保温时间低于5min时，粘合剂难以熔融至具有粘性的状态，粘结效果低下。第二混合物降温至40℃以下的目的将是混合物冷却至粘合剂的熔点以下，使熔融后的混合物应降温使粘合剂完全固化，有利于后续进行步骤（2）的干压操作。在步骤（2）中，考虑到硫酸氢氯吡格雷原料药容易黏干压机的滚轮，因此加入了润滑剂，优选的步骤（2）中所述加入的润滑剂为氢化蓖麻油，优选的氢化蓖麻油用量为0.5~0.7份。在步骤（3）中，由于硫酸氢氯吡格雷颗粒压片容易黏冲模，因此加入了润滑剂，素片的包衣主要目的是为了美观、隔离空气中过多的水分。本专利技术由于原料药和辅料是经过一次熔融制粒和一次干压制粒的两次制粒，硫酸氢氯吡格雷原料药的表面已经被所加入的辅料充分包裹，其很大程度的降低了压片时发生粘冲的概率，提高制剂中药物溶出速率，在生产过程中控制药物的熔融温度和熔融时间，减少杂质产生的量，制剂长期留样稳定性提高；先熔融后干压的工艺减少了在干压过程中对药物细粉率的控制，即减少了对药物粉末粒径的选择性要求。优选的，所述步骤（2）中采用干压法压制薄片的压力为30~70bar。步骤（2）中干压制粒机压轮的压力优选的为30~70bar，压轮压力对于颗粒成型性和后续压片时的可压性、流动性有影响，最终将影响制剂的药物溶出速度。压力高于70bar时颗粒的可压性将会变差，而且制剂溶出会变慢、制剂中药物的杂质会增加，压力低于30bar时容易导致成粒率低，颗粒的流动性差，而且后续压片有粘冲模的风险。优选的，所述硫酸氢氯吡格雷的用量为20.2~45.9份。根据颗粒中的药物含量计算片重，当硫酸氢氯吡格雷的用量为20.2~45.9份时，使每片含氯吡格雷的量符合市面上销售的25mg或75mg的规格。优选的，所述填充剂为无水乳糖和微晶纤维素，其中无水乳糖为27.5~40.6份，微晶纤维素为7.2~25.4份。优选的，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉，其中低取代羟丙基纤维素为1.9~5.5份，预胶化淀粉为1.5~4.8份。优选的，所述粘合剂为PEG6000，所述PEG6000用量为4.0~16.0份。优选的，所述第一份量的润滑剂和第二份量的润滑剂均为氢化蓖麻油，所述第一份量的润滑剂为0.5~0.7份，所述第二份量的润滑剂为0.4~2.5份。优选的，所述包衣增重为素片质量的2%~6%。素片的包衣主要目的是为了美观、隔离空气中过多的水分，一般会采用非控制释放目的薄膜包衣粉，按增重2%～6%对素片进行包衣。现有的单一干压制粒和熔融制粒都具有一定的不足。比如干压制粒，为减少制成的颗粒在压片时产生粘冲的现象，在生产过程中需要尽量降低细颗粒的比例，从而需要加大压力成型，而且往往需要将一次干压后的颗粒进行分级，将细颗粒返回干压制粒机中再次加压成型，多次压缩可以有效地控制细粉，减少粘冲（一般来说粒径小于60目的细粉占比超过20%就可能导致压片到一定时间发生粘冲）。然而，多次压缩容易导致最终获得的颗粒的可压性大幅下降，在解决粘冲问题的过程中引入了制剂裂片的问题。而单纯熔融制粒工艺，要减少粘冲现象则需要让辅料中的粘合剂尽量多的将细的原料药颗粒粘附起来，以便减少其与冲模的接触，良好的熔融制粒效果往往需要加入较多的粘合剂、延长熔融时间，或者采用多次熔融才能实现，因此熔融工艺的工艺复杂，制得的固体制剂往往溶出速度慢、而且片与片之间的差异较大，另外，因制剂在制备过程中受热时间较长，药物产生的杂质增加，长期留样的稳定性较低。相比于上述单一干压制粒和熔融制粒，本方案的制备工艺具有如下优点：①降低生产过程中对细粉率的严格控制，降低了对干压制粒机性能的要求；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤（1），将硫酸氢氯吡格雷与药学上可以接受的填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀得到第一混合物，加热所述第一混合物至58~70℃，保温5~15min，得到第二混合物，将所述第二混合物降温至38℃以下，过筛整粒，得到颗粒A；步骤（2），在所述颗粒A中加入第一份量的润滑剂并混合均匀，得到第三混合物，采用干压法将第三混合物压制成薄片，将所述薄片破碎后整粒，制得颗粒B；步骤（3），在所述颗粒B中加入第二份量的润滑剂并混合均匀，获得颗粒C，将所述颗粒C用旋转式压片机压制得到素片，用薄膜包衣粉对所述素片包衣。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤（1），将硫酸氢氯吡格雷与药学上可以接受的填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀得到第一混合物，加热所述第一混合物至58~70℃，保温5~15min，得到第二混合物，将所述第二混合物降温至38℃以下，过筛整粒，得到颗粒A；步骤（2），在所述颗粒A中加入第一份量的润滑剂并混合均匀，得到第三混合物，采用干压法将第三混合物压制成薄片，将所述薄片破碎后整粒，制得颗粒B；步骤（3），在所述颗粒B中加入第二份量的润滑剂并混合均匀，获得颗粒C，将所述颗粒C用旋转式压片机压制得到素片，用薄膜包衣粉对所述素片包衣。2.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中采用干压法压制薄片的压力为30~70bar。3.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述硫酸氢氯吡格雷的用量为20.2~45.9份。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：谭胜连，梁伟俊，关展姬，黄小光，杨轶群，傅红燕，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44