采用抗因子XI/XIa抗体治疗的方法技术

技术编号:22299282 阅读:42 留言:0更新日期:2019-10-15 07:54
本发明专利技术涉及罹患终末期肾脏病的个体中对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理、降低风险的方法,所述方法包括施用药物组合物,所述药物组合物包含与人因子XI和/或激活型因子XI(“因子XIa”)结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。

Treatment with anti factor XI / Xia antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用抗因子XI/XIa抗体治疗的方法本申请要求2016年12月23日提交的美国临时申请号62/438,654和2017年11月22日提交的美国临时申请号62/589,851的权益,所述文献各自通过引用的方式完整并入。序列表本申请含有已经以ASCII格式通过电子方式提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。在2017年11月30日创建的所述ASCII副本命名为PAT057550-WO-PCT_SL.txt并且大小是45,591比特。专利技术背景血栓形成(Thrombosis)是指在经历称为血栓形成倾向或凝固性过高状态的遗传性及获取性风险因子的组合之后,血管内部的血栓形成。血管壁损伤、淤滞、血小板反应性增加及凝血因子活化为血栓形成的一些基本特征。血栓形成可发生于静脉与动脉循环中且可导致发生深层静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞及卒中。若血栓发生于动脉系统中,则可发生下游局部缺血,从而导致急性冠状动脉综合征(ACS)、缺血性卒中及急性肢体局部缺血。静脉系统中的血栓形成通常导致深度静脉血栓形成、肺栓塞及慢性血栓栓塞肺高血压。血凝块也可形式于AF(AF)患者的左心耳中,且移位性血栓可导致潜在破坏性并发症,也即血栓栓塞卒中及全身栓塞。包括低分子量肝素(LMWH)、凝血酶抑制剂及因子Xa(FXa)抑制剂的当前可用的抗血栓药物均与重大出血风险有关(WeitzJ.I.(2010)Thromb.Haemost.103,62)。极其需要不影响止血且因此不会导致出血并发症的抗血栓药物的开发。当前抗凝血药注射或口服使用。可注射抗凝血药LMWH已广泛使用且改进先前引用的未分化肝素的治疗状况。对于过去的几十年,最常用的口服抗凝血药为华法林(warfarin)。华法林具有狭窄治疗窗,其需要频繁监测凝血状态,且显示多种药物间相互作用。最近,经口可用的直接FXa及凝血酶抑制剂进入抗凝血药市场且逐渐得以应用。LMWH、FXa抑制剂及凝血酶抑制剂在预防手术后静脉血栓栓塞疾病中、在治疗自发性DVT及在肺栓塞中及在心房纤维性颤动的卒中预防中均有效。然而,这些抗凝血药也与出血并发症有关,该并发症通常与在早期药物华法林及未分化肝素观察到的那些并发症相当。在ADVANCE-2临床试验中,将FXa抑制剂阿派沙班(apixaban)(艾乐妥(Eliquis))与LMWH依诺肝素(enoxaparin)在全膝置换后的患者中相比。尽管与依诺肝素相比急性阿派沙班治疗对预防静脉血栓栓塞疾病更有效,两种药物与重大出血风险有关。临床上相关的出血出现于4%的接受阿派沙班的患者及5%的用依诺肝素治疗的患者中(Lassen,M.R.等人,(2009)N.Engl.J.Med.361,594)。在RE-LY试验中,在具有AF及卒中风险的患者中将直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)(泰毕全(Pradaxa))与华法林相比(Connolly,S.J.等人,(2009)N.Engl.J.Med.361,1139)。慢性达比加群治疗与显著较低的卒中风险或全身栓塞有关。然而,主要出血并发症出现于3.1%的每天接受150mg达比加群的患者及3.4%的接受华法林(p=0.31)的患者中。心房纤维性颤动(AF)仍为临床实践中最常见的心律不整,占因心脏性节律不整住院的大约三分的一。目前,估计影响欧洲超过600万患者及美国大约230万患者,且此数目因老龄化群体的比例增大而持续快速增长。估计大约5%的超过65岁群体及10%的超过80岁的人将发生AF,然而AF的发病数增大超过单独由年龄所解释的发病数。诸如高血压、充血性心脏衰竭、左心室肥大、冠状动脉疾病及糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停的AF风险因子也有增加。同样,在接下来的三十年西方群体中受影响AF个体的数量预计以增两至三倍。(Kannel及Benjamin(2008)MedClinNorthAm.2008;92:17-40;Bunch等人,(2012)JInnovationsofCardRhythmManag2012;3:855-63)。AF的主要风险在栓塞卒中增加四至五倍。在80至89岁,与AF有关的卒中的可归因风险随着年龄增长大幅度增加至23.5%。在两种性别中AF与死亡的倍增相关(Kannel及Benjamin2008)。AF也独立地与认知下降及所有形式的痴呆有关(Marzona等人,(2012)CMAJ2012;184:329-36;Geita等人2013;Bunch等人2012)。大部分AF患者需要终生抗凝治疗以预防心因性卒中及全身栓塞。CHA2DS2-VASc风险评分为确定并且广泛使用的层次化工具以预测AF患者的血栓栓塞风险且鉴别应受益于抗凝治疗的患者(LIP2011;Camm等人,(2012)EurHeartJ2012;33:2719-2747);积累的证据表明在鉴别发生卒中及血栓栓塞的患者中CHA2DS2-VASc与诸如CHADS2的评分至少一样精确或可能更佳,且对于鉴别“真正低风险”AF患者确定更佳。估计85至90%的AF患者需要抗凝治疗。卒中在最近几年中,也称为直接口服抗凝血药(DOAC)的新颖口服抗凝血药(NOAC)已获批准并且引入临床实践中。与华法林相比,对于减轻血栓栓塞疾病,这些药物至少有效或甚至更佳(Connolly等人,(2009)NEnglJMed;361:1139-51;Connolly等人,(2011)NEnglJMed;364:806-17;Patel等人,(2011)NEnglJMed2011;365:883-91)。NOAC也与华法林的最具破坏性的并发症,也即出血性卒中及颅内出血的大大减轻有关。主要出血事件类似于或略低于充分进行的华法林治疗。另外,NOAC与低于华法林的药物间交互作用的可能性有关,且不采用程序监测即可使用;期望其易于在每日医疗实践中应用。尽管近来有所改良,但使用抗凝血药的出血风险仍持续较高。例如,在ROCKET研究中,用利伐沙班治疗的患者中主要及临床相关的非主要出血的每年发生率为14.9%且主要出血事件的每年发生率为3.6%(Patel等人2011)。在定义为HASBled风险评分≥3的高出血风险的患者中,主要出血的每年发生率>5%(Gallego等人,(2012)CarcArrhythmElectrophysiol.;5:312-318)。主要出血为尤其相关的临床结果;例如,在ROCKET研究中,一旦主要出血出现,则在利伐沙班组中全因死亡率为20.4%且在华法林组中为26.1%。一旦主要出血事件已出现,则卒中及全身栓塞出分别现于利伐沙班及华法林组中的4.7%及5.4%患者中(Piccini等人,(2014)EurHeartJ;35:1873-80)。住院时间、血液制品输注及资源使用也受主要出血出现严重影响。出血风险也为符合条件的患者中不接受抗凝血药的主要原因。在关于AF的欧洲心脏调查(EuroHeartSurvey)中,所述调查包含来自35个国家182所医院及5333个不卧床的住院AF患者的资料,仅67%的符合条件的患者在出院时接收口服抗凝血药(Nieuwlaat等人,(2005)EurHeartJ;26,2422-2434)。因此存在对安全治疗的非常希望的医疗需要,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法,包括向罹患终末期肾脏病的个体施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含在因子XI(“FXI”)和/或激活型FXI(“FXIa”)的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.23 US 62/438,654;2017.11.22 US 62/589,8511.一种对卒中或血栓栓塞进行预防、治疗或管理或降低风险的方法,包括向罹患终末期肾脏病的个体施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含在因子XI(“FXI”)和/或激活型FXI(“FXIa”)的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。2.根据权利要求1所述的方法,其中个体正在接受透析。3.根据权利要求1或2所述的方法,其中个体正在接受血液透析或其他类型的透析,如腹膜透析。4.根据权利要求1、2或3所述的方法,其中个体罹患心房纤维性颤动。5.根据权利要求4所述的方法,其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。6.对卒中或血栓栓塞进行预防或降低风险的方法,包括向罹患心房纤维性颤动和终末期肾脏病并且正在接受透析(如血液透析)的个体施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含在FXI和/或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。7.根据权利要求6所述的方法,其中个体罹患非瓣膜性心房纤维性颤动。8.对导管相关性血栓形成进行预防、治疗或管理或降低风险的方法,包括向罹患终末期肾脏病的用插入的隧道式导管启用血液透析的个体施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含在FXI和/或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中个体具有展示的高出血风险。10.对卒中或血栓栓塞(如全身栓塞)进行预防或降低风险的方法,包括向罹患心房纤维性颤动的个体施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含在FXI和/或FXIa的催化结构域内部结合的抗体或抗原结合片段,其中个体具有展示的高出血风险,所述的高出血风险表征为CHA2DS2VASc风险评分≥2。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法,其中个体至少55岁。12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法,其中个体具有展示的高出血风险,所述的高出血风险表征为具有CHA2DS2VASc风险评分≥2和以下一种、两种或更多种风险因子:(a)超过65岁;(b)既往卒中或短暂性缺血发作史;(c)既往主要出血或临床相关的出血;(d)3期至4期慢性肾脏病(CKD);(e)经单一或双联抗血小板疗法治疗;和(f)与血肿瘀伤或其他表现相关的跌倒史。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法,其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有至少90%同一性的氨基酸序列;和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有至少90%同一性的氨基酸序列。14.根据权利要求13所述的方法,其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有至少95%同一性的氨基酸序列;和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有至少95%同一性的氨基酸序列。15.根据权利要求13所述的方法,其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的VH或与其具有至少97%同一性的氨基酸序列;和选自SEQIDNO:19和39的VL或与其具有至少97%同一性的氨基酸序列。16.权利要求13的方法,其中抗体或片段包含选自SEQIDNO:9和29的可变重链;和选自SEQIDNO:19和39的可变轻链序列。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中抗体或片段包含重链和轻链,所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列,所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。18.权利要求13的方法,其中抗体或片段是:(i)包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或片段;(ii)包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体或片段;(iii)包含重链和轻链的抗体,所述重链包含SEQIDNO:31的氨基酸序列,所述轻链包含SEQIDNO:41的氨基酸序列;或(iv)包含重链和轻链的抗体,所述重链包含SEQIDNO:11的氨基酸序列,所述轻链包含SEQIDNO:21的氨基酸序列。19.权利要求1-18中任一者的方法,其中抗体或片段包含(i)重链可变区CDR1,其包含SEQIDNO:46的氨基酸序列;CDR2,其包含SEQIDNO:4的氨基酸序列;和CDR3,其包含SEQIDNO:5的氨基酸序列;和(ii)轻链可变区CDR1,其包含SEQIDNO:33的氨基酸序列;CDR2,其包含SEQIDNO:14的氨基酸序列;和CDR3,其包含SEQIDNO:15的氨基酸序列。20.权利要求1-18中任一者的方法,其中抗体或片段包含(i)重链可变区CDR1,其选自SEQIDNO:3和23;CDR2,其选自SEQIDNO:4和24;和CDR3,其选自SEQIDNO:5和25;和(ii)轻链可变区CDR1,其选自SEQIDNO:13和33;CDR2,其选自SEQIDNO:14和34;和CDR3,其选自SEQIDNO:15和35。21.权利要求1-18中任一者的方法,其中抗体或片段包含重链可变区CDR1,其选自SEQIDNO:6和26;CDR2,其选自SEQIDNO:7和27;CDR3,其选自SEQIDNO:8和28;轻链可变区CDR1,其选自SEQIDNO:16和36;CDR2,其选自SEQIDNO:17和37;和CDR3,其选自SEQIDNO:18和38。22.权利要求1-18中任一者的方法,其中抗体或片段包含(i)SEQIDNO:3的重链可变区CDR1;SEQIDNO:4的重链可变区CDR2;SEQIDNO:5的重链可变区CDR3;SEQIDNO:13的轻链可变区CDR1;SEQIDNO:14的轻链可变区CDR2;和SEQIDNO:15的轻链可变区CDR3;(ii)SEQIDNO:23的重链可变区CDR1;SEQIDNO:24的重链可变区CDR2;SEQIDNO:25的重链可变区CDR3;SEQIDNO:33的轻链可变区CDR1;SEQIDNO:34的轻链可变区CDR2;和SEQIDNO:35的轻链可变区CDR3。(iii)SEQIDNO:6的重链可变区CDR1;SEQIDNO:7的重链可变区CDR2;SEQIDNO:8的重链可变区CDR3;SEQIDNO:16的轻链可变区CDR1;SEQIDNO:17的轻链可变区CDR2;和SEQIDNO:18的轻链可变区CDR3;或(iv)SEQIDNO:26的重链可变区CDR1;SEQIDNO:27的重链可变区CDR2;SEQIDNO:28的重链可变区CDR3;SEQIDNO:36的轻链可变区CDR1;SEQIDNO:37的轻链可变区CDR2;和SEQIDNO:38的轻链可变区CDR3。23.权利要求1-22中任一者的方法,其中抗体或片段结合至与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的抗体相同的表位。24.权利要求1-22中任一者的方法,其中抗体或片段与包含SEQIDNO:9的可变重链和SEQIDNO:19的可变轻链序列的参考抗体或包含SEQIDNO:29的可变重链和SEQIDNO:39的可变轻链序列的参考抗体竞争结合人FXI和/或FXIa蛋白;并且其中抗体或片段与选自下列的一个、两个、三个、四个、五个、留个、七个、八个、九个或十个或更多残基接触:Pro410,Arg413,Leu415,Cys416,His431,Cys432,Tyr434,Gly435,Glu437,Tyr472,Lys473,Met474,Ala475,Glu476,Tyr521,Arg522,Lys523,Leu524,Arg525,Asp526,Lys527,Arg548,His552,Ser575,Ser594,Trp595,Gly596,Glu597,Arg602,Glu603和Arg604。25.权利要求1-24中任一者的方法,其中抗体或片段选自NOV1090、NOV1401,或包含SEQIDNO:29的3HCDR和NOV1401的SEQIDNO:39的3VLCDR。26.在已经接受在FXI和/或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI/FXIa抗体或抗原结合片段治疗或施用的罹患终末期肾脏病的个体中管理或减少出血或出血风险的方法,包括步骤:向有需求的个体施用与抗FXI/FXIa抗体特异性结合并阻断抗FXI/FXIa抗体与FXI和/或FXIa结合的抗独特型抗体或其片段,并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI/FXIa抗体的抗凝血活性。27.权利要求26的方法,其中将抗独特型抗体或其片段向个体施用...

【专利技术属性】
技术研发人员:C·弗里德曼Y·赫德尔M·莱夫科维茨
申请(专利权)人:诺华股份有限公司
类型:发明
国别省市:瑞士,CH

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