改善含量均一性的制剂的制造方法技术

本发明专利技术提供固体制剂的制造方法，其中通过混合具有平均粒径为活性成分的平均粒径的15倍以上、优选20倍以上的赋形剂，固体制剂中的活性成分含量的标准偏差变为5％以内。

Manufacturing Method of Preparations for Improving Content Uniformity

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善含量均一性的制剂的制造方法
本专利技术是固体制剂的制造方法，其包括将活性成分和赋形剂混合的步骤，所述赋形剂的平均粒径为相对于所述活性成分的平均粒径的15倍以上、优选20倍以上。通过采用上述制造方法，制剂中的活性成分含量的标准偏差可以为5％以内。
技术介绍
含量均一性在含有低含量活性成分的制剂的情况下是一个问题，特别是在片剂的情况下。也就是说，即使片剂通过直接压片法制备，也难以制备具有良好含量均一性的片剂(在所述直接压片法中将低含量活性成分和添加剂简单地混合并且压片)。当需要通过直接压片法制备含有低含量活性成分的片剂时，添加剂需要在数个步骤中每次少量地与活性成分混合，并且制造过程变得繁琐。因此，在具有这样低含量活性成分的片剂的情况下，使用活性成分和添加剂来造粒，一旦制备颗粒，很多情况下使用将颗粒进行压片的制造片剂的颗粒压片法来制备片剂。当制备颗粒时，通常将活性成分和添加剂混合，用溶剂例如水造粒，然后干燥以制备。然而，一些活性成分可通过溶剂例如水降解。另外，活性成分的晶型可通过诸如水等溶剂改变，并且活性成分可通过颗粒的干燥过程而分解。如上所述，当活性成分通过溶剂例如水降解时，不优选通过颗粒压片法制备片剂，优选不使用溶剂例如水的直接压片法。因此，需要直接压片法，其可制备具有良好含量均一性的片剂，并且不会使制造过程复杂化。专利文献1和2作为通过直接压片法制备具有低含量活性成分的片剂的文献公开。然而，在这些文献中，单独活性成分的粒径减小或单独添加剂的粒径减小以使含量均一性良好，但是并不总是能够达到目标的含量均一性。在低含量下发挥药效的活性成分包括6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡烷衍生物，其为阿片受体激动剂的副作用降低剂。专利文献3和4公开了所述化合物和制备所述化合物的制造方法。此外，在专利文献5中，公开了含有所述化合物的制剂。然而，专利文献3至5中没有公开任何有关含量均一性的内容。现有技术文献专利文献[专利文献1]国际公开第2008/072354号小册子[专利文献2]日本专利特表2015-530355号公报[专利文献3]国际公开第2006/126637号小册子[专利文献4]国际公开第2012/063933号小册子[专利文献5]国际公开第2013/172297号小册子
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题本专利技术的课题是提供通过直接压片法制造简单并且具有高含量均一性的活性成分的制剂的方法和制剂。解决问题的技术手段为了解决上述问题，本专利技术人进行深入研究，集中于活性成分和赋形剂之间的平均粒径的差异，并且发现即使活性成分的量很少，也可通过混合平均粒径为活性成分的平均粒径的15倍以上的赋形剂来制备固体制剂，所述制剂中的活性成分含量的标准偏差在5％以内，由此完成了本专利技术(下文中，由本专利技术如此实现的制剂有时称为"本专利技术制剂")。具体地，本专利技术涉及以下内容：(1)用于制造固体制剂的方法，其特征在于包括混合活性成分和赋形剂的步骤，所述赋形剂的平均粒径为所述活性成分的平均粒径的15倍以上，所述制剂中活性成分中含量的标准偏差为5％以内；(2)根据上述(1)的用于制造固体制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：(i)混合所述活性成分和所述赋形剂的步骤，所述赋形剂的平均粒径为所述活性成分的平均粒径的15倍以上，(ii)通过直接压片或干式造粒的方法将所述混合物压制成型的步骤；(3)根据上述(1)或上述(2)的用于制造固体制剂的方法，其中所述赋形剂的平均粒径为相对于活性成分的平均粒径的20倍以上；(4)根据上述(1)至(3)中任一项的用于制造固体制剂的方法，其中在制剂中所述活性成分含量的标准偏差为3％以内；(5)根据上述(1)至(4)中任一项的用于制造固体制剂的方法，其中在制剂中所述活性成分的含量为10重量％以下；(6)根据上述(5)的用于制造固体制剂的方法，其中在制剂中所述活性成分的含量为5重量％以下；(7)根据上述(5)的用于制造固体制剂的方法，其中在制剂中所述活性成分的含量为1重量％以下；(8)根据上述(1)至(7)中任一项的用于制造固体制剂的方法，其中在制剂中所述赋形剂的含量为50重量％至99.99重量％；(9)根据上述(8)的用于制造固体制剂的方法，其中在制剂中赋形剂的含量为60重量％至99.99重量％；(10)根据上述(8)的用于制造固体制剂的方法，其中在制剂中赋形剂的含量为70重量％至99.99重量％；(11)根据上述(1)至(10)中任一项的用于制造固体制剂的方法，其中所述活性成分的平均粒径为10μm以下；(12)根据上述(11)的用于制造固体制剂的方法，其中所述活性成分的平均粒径为8μm以下；(13)根据权利要求11所述的用于制造固体制剂的方法，其中所述活性成分的平均粒径为5μm以下；(14)根据上述(1)至(13)中任一项的用于制造固体制剂的方法，其中所述赋形剂的平均粒径为30μm以上；(15)根据上述(14)的用于制造固体制剂的方法，其中所述赋形剂的平均粒径为45μm以上；(16)根据上述(14)的用于制造固体制剂的方法，其中所述赋形剂的平均粒径为60μm以上；(17)根据上述(11)或(14)的用于制造固体制剂的方法，其中所述活性成分的平均粒径为10μm以下并且所述赋形剂的平均粒径为30μm以上；(18)根据上述(1)至(17)中任一项的用于制造固体制剂的方法，其中在所述制剂中所述活性成分的含量为1％以下，所述活性成分的平均粒径为5μm以下，所述赋形剂的平均粒径为60μm以上，并且其特征在于包括混合所述活性成分和所述赋形剂的步骤，所述赋形剂的平均粒径为所述活性成分的平均粒径的20倍以上，其中在制剂中活性成分中的含量的标准偏差为3％以内；(19)根据上述(18)的用于制造固体制剂的方法，其中在所述制剂中所述活性成分的含量为1％以下，所述活性成分的平均粒径为5μm以下，所述赋形剂的平均粒径为60μm以上，并且其特征在于包括(i)混合所述活性成分和所述赋形剂的步骤，所述赋形剂的平均粒径为所述活性成分的平均粒径的20倍以上，(ii)通过直接压片或干式造粒的方法压塑所述混合物的步骤；(20)根据上述(1)至(19)中任一项的用于制造固体制剂的方法，所述固体制剂包含作为活性成分的对水不稳定的化合物；(21)根据上述(1)至(20)中任一项的用于制造固体制剂的方法，所述固体制剂包含作为活性成分的由式(IA)表示的化合物：[式1]或其药学上可接受的盐或其溶剂合物；(22)根据上述(21)的用于制造固体制剂的方法，所述固体制剂包含作为活性成分的由式(IA)表示的化合物的对甲苯磺酸盐、乙酸盐或盐酸盐，或所述盐的溶剂合物；(23)根据上述(1)至(22)中任一项的用于制造固体制剂的方法，所述固体制剂包含作为赋形剂的糖或糖醇；(24)根据上述(23)的用于制造固体制剂的方法，所述固体制剂包含作为赋形剂的D-甘露醇；(25)根据上述(1)至(24)中任一项的用于制造固体制剂的方法，其中固体制剂为选自片剂、颗粒剂、粉剂和胶囊剂的一种以上；(26)固体制剂，其通过根据上述(1)至(25)中任一项的制造方法制备；(27)固体制剂，其包含作为活性成分的对水不稳定的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物和赋形剂，其中所述制剂中活性成分的含量为1％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制造固体制剂的方法，其特征在于包括将活性成分与平均粒径为所述活性成分的平均粒径的15倍以上的赋形剂混合的步骤，其中所述制剂中的活性成分含量的标准偏差为5％以内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.26 JP 2016-2505131.用于制造固体制剂的方法，其特征在于包括将活性成分与平均粒径为所述活性成分的平均粒径的15倍以上的赋形剂混合的步骤，其中所述制剂中的活性成分含量的标准偏差为5％以内。2.根据权利要求1所述的用于制造固体制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：(i)将所述活性成分与平均粒径为所述活性成分的平均粒径的15倍以上的赋形剂混合的步骤，(ii)通过直接压片或干式造粒的方法压塑该混合物的步骤。3.根据权利要求1或2所述的用于制造固体制剂的方法，其中赋形剂的平均粒径为活性成分的平均粒径的20倍以上。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于制造固体制剂的方法，其中，所述制剂中的活性成分含量的标准偏差为3％以内。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于制造固体制剂的方法，其中，所述制剂中的活性成分的含量为10重量％以下。6.根据权利要求5所述的用于制造固体制剂的方法，其中，所述制剂中的活性成分的含量为5重量％以下。7.根据权利要求5所述的用于制造固体制剂的方法，其中，所述制剂中的活性成分的含量为1重量％以下。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于制造固体制剂的方法，其中，所述制剂中的赋形剂的含量为50重量％至99.99重量％。9.根据权利要求8所述的用于制造固体制剂的方法，其中，所述制剂中赋形剂的含量为60重量％至99.99重量％。10.根据权利要求8所述的用于制造固体制剂的方法，其中，所述制剂中赋形剂的含量为70重量％至99.99重量％。11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于制造固体制剂的方法，其中，活性成分的平均粒径为10μm以下。12.根据权利要求11所述的用于制造固体制剂的方法，其中，活性成分的平均粒径为8μm以下。13.根据权利要求11所述的用于制造固体制剂的方法，其中，活性成分的平均粒径为5μm以下。14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于制造固体制剂的方法，其中，赋形剂的平均粒径为30μm以上。15.根据权利要求14所述的用于制造固体制剂的方法，其中，赋形剂的平均粒径为45μm以上。16.根据权利要求14所述的用于制造固体制剂的方法，其中，赋形剂的平均粒径为60μm以上。17.根据权利要求11或14所述的用于制造固体制剂的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：真下全，一尾俊司，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP