USP30抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术提供USP30的抑制剂以及使用USP30的抑制剂的方法。在一些实施方案中，提供治疗涉及线粒体缺陷的病症的方法。

USP30 inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
USP30抑制剂及其使用方法本申请是国际专利申请PCT/EP2013/068983，国际申请日2013年9月13日，中国国家申请日2015年3月17日，中国国家申请号201380048259.7，专利技术名称为“USP30抑制剂及其使用方法”的分案申请。领域本专利技术提供USP30的抑制剂以及使用USP30的抑制剂的方法。在一些实施方案中，提供治疗涉及线粒体缺陷的病症的方法。背景线粒体自噬(Mitophagy)是通过溶酶体降解消除线粒体的专门的自体吞噬途径。由此，其在细胞器的正常细胞更新过程中、在红细胞成熟过程中以及在受精之后去除线粒体，以去除精子来源的线粒体。线粒体自噬还调节损坏的线粒体的清除，这是线粒体质量控制的重要方面。缺陷的或过量的线粒体，如果不将其清除，可能变成异常的氧化压力来源，并且通过线粒体融合破坏健康的线粒体。在酵母中，线粒体自噬的选择性阻断由过量的线粒体引起活性氧(ROS)的增加的产生和线粒体DNA(mt-DNA)的丢失。受损的线粒体质量控制还可能影响关键的生物合成途径，ATP产生和Ca2+缓冲，并且扰乱整体细胞内稳态。帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是次于阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的第二最常见的神经变性病症，其特征最主要在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。尽管PD的发病机制还不清楚，但是，一些证据链表明线粒体功能障碍对PD是重要的。一种线粒体毒素，即MPTP，损坏多巴胺神经元，并且在人中产生临床帕金森症。流行病学证据将PD与暴露于杀虫剂联系起来，所述杀虫剂如鱼藤酮(复合物I抑制剂)和百草枯(氧化应激物)。与线粒体损坏一致，在来自PD患者的黑质中发现减少的复合物I活性和高水平的mt-DNA突变。类似地，在PD的遗传模型中存在线粒体的功能和形态变化。可能最引人注意的是，早期发作的家族性PD可能是由于Parkin泛素-连接酶和PINK1丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的突变引起，这两种酶都起作用通过调节线粒体动力学和质量控制来维持健康的线粒体。本领域的遗传性研究确定PINK1在Parkin的上游起作用，以维持正确的线粒体形态和功能。PINK1从细胞质中招募Parkin到损坏的线粒体的表面，导致Parkin-介导的线粒体外膜蛋白的遍在蛋白化并且通过线粒体自噬去除损坏的线粒体。PINK1或Parkin中的PD-相关的突变消弱Parkin募集、线粒体遍在蛋白化和线粒体自噬。Parkin调节线粒体功能的多个方面，如线粒体动力学和运输，并且还可以影响线粒体生物进化(biogenesis)。损坏的线粒体上宽范围的线粒体外膜蛋白的降解似乎受Parkin影响。在这些线粒体相关的蛋白中，MIRO，即线粒体-驱动蛋白运动元连接物复合物(mitochondria-kinesinmotoradaptorcomplex)的成分，可能是Parkin与PINK-1共有的底物。在家族性PD中，Parkin的表达和/或活性可能经由遗传突变而被消弱，或者在偶发性PD中，经由磷酸化而被消弱。在黑质多巴胺神经元中遗传性高线粒体氧化应激的情形中，失去Parkin-介导的线粒体质量控制可能解释黑质神经元对神经变性的更大的易感性。在PD中，促进损坏的线粒体的清除和增强线粒体质量控制可能是有益的。概述在一些实施方案中，提供增加细胞中的线粒体自噬的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞与USP30的抑制剂接触。在一些实施方案中，提供增加细胞中的线粒体遍在蛋白化的方法。在一些实施方案中，提供增加细胞中选自下述的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种、至少十三种或十四种蛋白的遍在蛋白化：Tom20，MIRO，MUL1，ASNS，FKBP8，TOM70，MAT2B，PRDX3，IDE，VDAC1，VDAC2，VDAC3，IPO5，PSD13，UBP13和PTH2。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞与USP30的抑制剂接触。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自Tom20的K56、K61和K68的至少一个、至少两个或三个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自MIRO的K153、K187、K330、K427、K512、K535、K567和K572的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或八个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自MUL1的K273、K299和K52的至少一个、至少两个或三个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自ASNS的K147、K168、K176、K221、K244、K275、K478、K504和K556的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或九个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自FKBP8的K249、K271、K273、K284、K307、K317、K334和K340的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或八个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自TOM70的K78、K120、K123、K126、K129、K148、K168、K170、K178、K185、K204、K230、K233、K245、K275、K278、K312、K326、K349、K359、K441、K463、K470、K471、K494、K501、K524、K536、K563、K570、K599、K600和K604的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自MAT2B的K209、K245、K316和K326的至少一个、至少两个、至少三个或四个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自PRDX3的K83、K91、K166、K241和K253的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或五个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自IDE的K558、K657、K854、K884、K929和K933的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或六个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自VDAC1的K20、K53、K61、K109、K110、K266和K274的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或七个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自VDAC2的K31、K64、K120、K121、K277和K285的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或六个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自VDAC3的K20、K53、K61、K109、K110、K163、K266和K274的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或八个氨基酸的遍在蛋白化。在一些实施方案中，所述方法包括增加选自IPO5的K238、K353、K436、K437、K548、K556、K613、K678、K6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.增加细胞中线粒体自噬的方法，所述方法包括使所述细胞与USP30的抑制剂接触。

【技术特征摘要】
2012.09.17 US 61/701,963;2013.04.09 US 61/809,9271.增加细胞中线粒体自噬的方法，所述方法包括使所述细胞与USP30的抑制剂接触。2.增加细胞中的线粒体遍在蛋白化的方法，所述方法包括使所述细胞与USP30的抑制剂接触。3.增加细胞中选自Tom20、MIRO、MUL1、ASNS、FKBP8、TOM70、MAT2B、PRDX3、IDE、VDAC1、VDAC2、VDAC3、IPO5、PSD13、UBP13和PTH2中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种、至少十三种或十四种蛋白的遍在蛋白化的方法，所述方法包括使所述细胞与USP30的抑制剂接触。4.权利要求3的方法，其中所述方法包括增加选自Tom20的K56、K61和K68的至少一个、至少两个或三个氨基酸的遍在蛋白化。5.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述方法包括增加选自MIRO的K153、K187、K330、K427、K512、K535、K567和K572的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或八个氨基酸的遍在蛋白化。6.权利要求3-5中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自MUL1的K273、K299和K52的至少一个、至少两个或三个氨基酸的遍在蛋白化。7.权利要求3-6中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自ASNS的K147、K168、K176、K221、K244、K275、K478、K504和K556的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或九个氨基酸的遍在蛋白化。8.权利要求3-7中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自FKBP8的K249、K271、K273、K284、K307、K317、K334和K340的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或八个氨基酸的遍在蛋白化。9.权利要求3-8中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自TOM70的K78、K120、K123、K126、K129、K148、K168、K170、K178、K185、K204、K230、K233、K245、K275、K278、K312、K326、K349、K359、K441、K463、K470、K471、K494、K501、K524、K536、K563、K570、K599、K600和K604的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个氨基酸的遍在蛋白化。10.权利要求3-9中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自MAT2B的K209、K245、K316和K326的至少一个、至少两个、至少三个或四个氨基酸的遍在蛋白化。11.权利要求3-10中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自PRDX3的K83、K91、K166、K241和K253的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或五个氨基酸的遍在蛋白化。12.权利要求3-11中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自IDE的K558、K657、K854、K884、K929和K933的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或六个氨基酸的遍在蛋白化。13.权利要求3-12中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自VDAC1的K20、K53、K61、K109、K110、K266和K274的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或七个氨基酸的遍在蛋白化。14.权利要求3-13中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自VDAC2的K31、K64、K120、K121、K277和K285的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或六个氨基酸的遍在蛋白化。15.权利要求3-14中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自VDAC3的K20、K53、K61、K109、K110、K163、K266和K274的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、或八个氨基酸的遍在蛋白化。16.权利要求3-15中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自IPO5的K238、K353、K436、K437、K548、K556、K613、K678、K690、K705、K775和K806的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个氨基酸的遍在蛋白化。17.权利要求3-16中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自PSD13的K2、K32、K99、K115、K122、K132、K161、K186、K313、K321、K347、K350和K361的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个氨基酸的遍在蛋白化。18.权利要求3-17中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自UBP13的K18、K190、K259、K326、K328、K401、K405、K414、K418、K435、K586、K587和K640的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个氨基酸的遍在蛋白化。19.权利要求3-18中任一项的方法，其中所述方法包括增加选自PTH2的47、76、81、95、106、119、134、171、177的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或九个氨基酸的遍在蛋白化。20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述细胞处于氧化应激下。21.减少细胞中的氧化应激的方法，所述方法包括使所述细胞与USP30的抑制剂接触。22.权利要求1-21中任一项的方法，其中所述细胞包含Parkin中的致病性突变、PINK1中的致病性突变或者包含Parkin中的致病性突变与PINK1中的致病性突变。23.权利要求22的方法，其中所述细胞包含选自表1中的突变的Parkin中的致病性突变。24.权利要求22或权利要求23的方法，其中所述细胞包含选自表2中的突变的PINK1中的致病性突变。25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述细胞选自神经元、心脏的细胞和肌细胞。26.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述细胞包含在受试者中。27.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述细胞是离体的或体外的。28.治疗受试者中涉及线粒体缺陷的病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的USP30的抑制剂。29.权利要求28的方法，其中所述涉及线粒体缺陷的病症选自涉及线粒体自噬缺陷的病症、涉及线粒体DNA突变的病症、涉及线粒体氧化应激的病症、涉及线粒体形状或形态缺陷的病症、涉及线粒体膜电位缺陷的病症和涉及溶酶体贮积缺陷的病症。30.权利要求28或权利要求29的方法，其中所述涉及线粒体缺陷的病症选自：神经变性病；线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)综合症；莱伯遗传性视神经病(LHON)；神经病、共济失调、色素性视网膜炎-母系遗传的利氏综合征(NARP-MILS)；Danon病；引起心肌梗死的缺血性心脏病；多发性硫酸脂酶缺乏症(MSD)；粘脂质累积II(MLII)；粘脂质累积III(MLIII)；粘脂质累积IV(MLIV)；GM1-神经节苷脂贮积病(GM1)；神经元蜡样脂-脂褐质沉积症(NCL1)；阿尔珀斯病；巴尔特综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏症；肉碱缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合物I缺乏症；复合物II缺乏症；复合物III缺乏症；复合物IV缺乏症；复合物V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性外侧眼肌麻痹(CPEO)；CPTI缺乏症；CPTII缺乏症；II型戊二酸尿症；卡恩斯-塞尔综合征；乳酸性酸中毒；长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCHAD)；利氏病或综合征；致死性幼儿心肌病(LIC)；勒夫特病；II型戊二酸尿症；中等链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)；肌阵挛型癫痫与破碎红纤维(MERRF)综合征；线粒体隐性遗传的共济失调综合征；线粒体细胞病；线粒体DNA耗竭综合征；肌神经胃肠紊乱与脑病；皮...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴里斯·宾格尔，雅各布·科恩，张映楠，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH