【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促黄体激素释放激素受体(LHRH-R)缀合物及其用途相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年12月14日提交的美国临时申请序列号62/434,383和2017年3月6日提交的美国临时申请序列号62/467,297的优先权，其中两者通过引用以其整体结合到本文中。
本教导大体上涉及用于使患者的肿瘤微环境成像的缀合物和方法，以及涉及用于治疗患者的表达LHRH-R的癌症的缀合物和方法。本教导大体上涉及制备包含LHRH-R拮抗剂的缀合物的方法。背景常规癌症治疗药物缺乏区分癌细胞和健康细胞的能力，这导致轻微至严重的副作用，例如恶心、脱发、骨髓抑制和心脏毒性。克服这些副作用的策略涉及通过在癌症中过表达但在健康细胞中具有受限制表达的受体或蛋白质直接靶向癌症。这允许细胞毒性药物特异性地递送到癌细胞，而不伤害健康细胞。此外，放射性成像技术已在疾病进展的识别、分期和监测中获得了普及。已放射性标记了靶向分子，包括小分子、肽和抗体，以研发用于癌症中过表达的各种受体或蛋白质的显像剂。荧光引导手术是改善手术结果和患者生存的有效方法。目前，有多种NIR染料缀合物靶向各种受体，如叶酸、PSMA、CAIX、CCK2R和NK1R等。尽管有这些靶向NIR染料缀合物可利用，但由于这些受体的存在或数量非常少或完全缺失，很多癌症无法成像。因此，需要更多的靶向染料缀合物。促黄体激素释放激素受体(LHRH-R)，也称为促性腺激素释放激素受体，已被接受作为将有效载荷(如细胞毒性药物和显像剂)特异性递送到表达该受体的肿瘤的靶标。LHRH-R属于G蛋白偶联受体家族，并具有暴露...
【技术保护点】
1.式B‑L‑A的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为下式的LHRH‑R结合性拮抗剂
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.14 US 62/434383;2017.03.06 US 62/4672971.式B-L-A的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为下式的LHRH-R结合性拮抗剂其中各R1独立为卤素、C1-C6烷基或-OC1-C6烷基；各R2独立为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C1-C6烷基-(C6-C10芳基)；R4为C1-C6烷基；各R5独立选自卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基和-OC6-C10芳基；X和Y各自独立为N、CH或CR1；其条件为当X为N时，Y为CH或CR1，且当Y为N时，X为CH或CR1；m为0至4的整数；n为0至3的整数；并且*表示到L的共价键；L为接头；并且A为药物或显像剂。2.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有下式：3.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中n为2。4.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。5.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各R1在存在的情况下为F。6.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各R1在存在的情况下为F，处于各R1连接到的环的2-和6-位。7.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各R2为H。8.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基-(C6-C10芳基)。9.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH2-C6H5。10.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。11.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各R5，当存在时，为F、Cl、-CH3、-OCH3、-OC6H5或-SC6H5。12.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X为N，且Y为CH。13.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N，且X为CH。14.权利要求1中任一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR1，且Y为CH或CR1。15.权利要求14的缀合物，其中X为-CF，且Y为CH。16.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B具有下式其中*表示到L的共价键。17.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含至少一个氨基酸。18.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含至少一个选自Lys、Asn、Thr、Ser、Ile、Met、Pro、His、Gln、Arg、Gly、Asp、Glu、Ala、Val、Phe、Leu、Tyr、Cys和Trp的氨基酸。19.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含至少两个独立选自Glu和Cys的氨基酸。20.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含式Glu-Glu的氨基酸部分，其中所述谷氨酸通过羧酸侧链相互共价键合。21.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含一个或多个包含多个羟基官能团的亲水间隔物接头。22.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含下式的部分其中p为3至10的整数，q为3至100的整数；并且各*表示到缀合物的其余部分的共价键。23.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含选自下列的部分：其中R6为H或C1-C6烷基；并且各*表示到缀合物的其余部分的共价键。24.权利要求23的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头具有下式25.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含选自下列的部分：其中R7和R8各自独立为H或C1-C6烷基；t为1至8的整数；并且各*表示到缀合物的其余部分的共价键。26.权利要求25的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头具有下式27.权利要求25的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8为H；并且t为2。28.权利要求的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含肼。29.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。30.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。31.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。32.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。33.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。34.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。35.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。36.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。37.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，包含下式：其中*表示到缀合物的其余部分的共价键。38.权利要求1至37中任一项的缀合物，其中A为选自长春花生物碱、念珠藻素、硼替佐米、硫代硼替佐米、微管溶素(tubulysin)、氨基蝶呤、雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、依维莫司、α-鹅膏毒素(amanatin)、疣孢菌素(verucarin)、膜海鞘素B、格尔德霉素(geldanomycin)、purvalanolA、伊匹尼塞、布地奈德、达沙替尼、埃坡霉素、美登素和酪氨酸激酶抑制剂的药物。39.权利要求1至37中任一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中药物为微管溶素。40.权利要求1至37中任一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中药物为下式的四肽：其中R1a、R3a、R3a’和R3a”各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基、-OR13a、-OC(O)R13a、-OC(O)NR13aR13a’、-OS(O)R13a、-OS(O)2R13a、-SR13a、-SC(O)R13a、-S(O)R13a、-S(O)2R13a、-S(O)2OR13a、-S(O)NR13aR13a’、-S(O)2NR13aR13a’、-OS(O)NR13aR13a’、-OS(O)2NR13aR13a’、-NR13aR13a’、-NR13aC(O)R14a、-NR13aC(O)OR14a、-NR13aC(O)NR14aR14a’、-NR13aS(O)R14a、-NR13aS(O)2R14a、-NR13aS(O)NR13aR14a’、-NR13aS(O)2NR14aR14a’、-P(O)(OR13a)2、-C(O)R13a、-C(O)OR13a或-C(O)NR13aR13a’取代；R2a、R4a和R12a各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；R5a和R6a各自独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR15a、-SR15a和–NR15aR15a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选被卤素、–OR16a、-SR16a、-NR16aR16a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a或-C(O)NR16aR16a’取代；或者R5a和R6a与它们所连接的碳原子一起形成–C(O)-；各R7a、R8a、R9a、R10a和R11a独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR17a、-SR17a、-S(O)2OR17a、–NR17aR17a’、-P(O)(OR17a)2、-C(O)R17a、-C(O)OR17a和-C(O)NR17aR17a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选被卤素、–OR18a、-SR18a、-NR18aR18a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a或-C(O)NR18aR18a’取代；各R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a和R17a’独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至7元杂芳基中的各氢原子独立地任选被卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H取代；各R18a和R18a’独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至7元杂芳基-C(O)R19a、-P(O)(OR19a)2和-S(O)2OR19a；各R19a独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和5至7元杂芳基；a为1、2或3；并且*表示到缀合物的其余部分的共价键。41.权利要求1至37中任一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D为下式的四肽：其中R1a、R3a、R3a’和R3a”各自独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-...
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