新的药物包裹制品及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种用于新的药物包裹制品，其包括月桂酰精氨酸乙酯(LAE)及其离子对衍生物。本发明专利技术还提供制备含有所述月桂酰精氨酸乙酯(LAE)及其离子对衍生物的药物包裹制品的方法及其制备的药物包裹制品。本发明专利技术的药物包裹制品，具有天然无毒、高效抑菌、易于被动物降解且能发挥药物协同作用的特点。

New drug-encapsulated products and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
新的药物包裹制品及其制备方法和应用
本专利技术涉及抗菌型药物包裹制品(胶囊和包衣)，具体是涉及含有月桂酰精氨酸乙酯盐及其衍生物(离子对化合物)的药物包裹制品，该月桂酰精氨酸乙酯离子对具有抗菌效果，能帮助药物包裹制品在发挥包容和递送内含物功能的同时，还能保持稳定和发挥抗菌等协同效果。
技术介绍
胶囊或胶囊壳指用特种成膜材料(如明胶、纤维素、多糖等)制成的囊状物，把内容物(如粉状、液体状各类药物等)或按剂量装入其中，便于吞服。胶囊(壳)通常有硬胶囊和软胶囊之分。硬胶囊又称空心胶囊，由帽体两部分组成；软胶囊是成膜材料和内容物同时加工成产品的。其中，硬胶囊根据原材料分，一般包括：明胶胶囊、植物胶囊等。其中明胶胶囊以明胶为主要原料，辅佐以甘油、山梨醇等通过机械加工成硬质两节式外壳。植物胶囊(壳)是用植物纤维素或水溶性多糖为原料制成的空心胶囊，以满足全天然定位和胶囊制剂解决方案的需求。药物包衣是涂覆在药物固体制剂的外表面，使其干燥后成为紧密粘附在表面的一层或数层不同厚薄、不同弹性的多功能保护层。根据包衣材料不同分为包糖衣、半薄膜包衣、薄膜衣、包肠溶衣及特殊材料包衣。胶囊(壳)和包衣是最参见的药物包裹材料，其作用能够有效保护所包裹的药物，同时防潮、避光、隔绝空气以增加药物稳定性，能掩盖不良气味，减少刺激，以及通过自身材料的降解速度来递送药物和控制药物释放部位以及释放速度。药物包裹制品作为药物的重要载体以及组成部分，其具有严格的质量要求，如性能稳定不易降解、环保无毒、易于被人体代谢、不能对包容的药物产生拮抗作用，因此目前的胶囊(壳)和包衣仍以明胶材料、淀粉类材料为主。这类原材料虽然对人体无毒，但自身属于天然有机物质，易于被细菌或微生物所感染或附着，例如，胶囊壳和包衣在运输和存放过程中，或在制作填充过程中，内、外包装材料都会污染微生物。其中，中药全粉制成胶囊剂的污染更加严重，处理不当，经常在存放过程中就出现内容物被微生物污染变质的情形。因此在用于包裹药物时需要进行严格的质量检测。按照2010年版中国药典明胶空心胶囊的标准，空心胶囊的细菌总数≦1000个/g，霉菌总数≦100个/g,大肠杆菌和沙门氏菌不得检出。然而，空心胶囊的主要原料明胶是细菌繁殖的优良培养基，要使空心胶囊达到以上标准，除了要严格控制明胶的卫生指标与空心胶囊的生产过程外，还可以考虑适当加入防腐剂或者将产品灭菌。在胶囊生产中可加入的防腐剂较多，如苯甲酸、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等。此外，对于抗菌型药物，尤其是兽用型(包括水产动物)抗菌药物，如金霉素、土霉素、四环素、氯霉素等常用抗生素因其抗病、促生长的功效在畜禽养殖业中被大肆使用。据统计，我国每年抗生素原料生产量约为21万吨，其中有9.7万吨的抗生素用于畜禽养殖业，占总生产量的46.1％。不恰当的抗生素使用、药物质量无保障、不全面的监管以及不严谨的用药规定导致了抗生素滥用加剧，从而产生了许多过犹不及的严重问题，如细菌耐药性的产生、动物机体免疫机能下降、肉类产品药物残留等，直接危害人类的健康。有研究称，约75％的抗生素是无法被人体或动物体吸收代谢，部分会残留在体内，有20％-50％的活鸡或者冻鸡组织中能够检测到抗生素残留；残留的抗生素亦可随着排泄物进入环境中，有的会直接进入河道并影响下游居民的饮水安全，我国许多沿河城市的居民自来水中都检测到过土霉素、四环素、强力霉素、阿莫西林、金霉素等畜禽业抗生素的残留。近年来有研究对上海1000名儿童尿液进行抗生素检测，58％的尿液样品中检测到了多种仅在养殖业使用的兽用抗生素(如泰乐菌素、氯四环素和恩氟沙星等)。更重要的是，这些残余的抗生素会对环境中的微生物进行自然选择或者诱发其基因突变，具备耐药性的细菌存活下来并继续繁殖出更多的耐药菌。另外，细菌还能通过接合、转化、转导、转座等方式将自己的耐药基因传递给其他不同种、属的微生物使之获得耐药性。这就使得耐药细菌在环境中富集，被污染的土壤、水源一旦被人或牲畜接触则极易引发疾病并加速耐药菌的扩散。除了违规添加抗生素或抗菌剂之外，兽药和饲料添加剂主要包括防腐剂、防尘剂、抗氧化剂、抗原虫药等。这些物质因长期使用或使用不当，就会给畜禽和人身健康带来危害。基于以上的问题，目前需要一种既能有效提高药物包裹材料的抗污染、又能作为微量的天然抗菌活性成分以发挥药物协同效应的新型包裹材料，同时还能降动物的抗生素残留，理论上可以提供一条新的研究方法。月桂酰精氨酸乙酯(Ethyllauroylarginate，LAE)是一种由脂肪酸和二元氨基酸缩合而成的有机物，为白色吸湿性固体，在pH3～7范围内化学性质稳定，熔点50～58℃，该温度下247g的LAE可分散于1kg的水中，它在水和油中的分配系数大于10，即主要存在于水相中。研究发现，月桂酰精氨酸乙酯LAE具有抗菌能力强、生物毒性低、体内代谢效果好、与环境相容性高的特点。而其中最具代表性的特点是月桂酰精氨酸乙酯代谢无残留，相关研究显示月桂酰精氨酸乙酯在人体与动物体内可快速进行自然代谢，生成月桂酸和精氨酸，进一步被代谢为鸟氨酸、尿素、二氧化碳和水。月桂酰精氨酸乙酯代谢过程中所产生的所有初级代谢产物及终产物都是无毒无害的，与人和动物日常摄取的食物在体内的代谢产物相同。例如，中国专利申请CN201710056593、专利技术名称为“一种果蔬防腐保鲜剂及其制备方法和应用”公开了以月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐和尼泊金甲酯钠为主要活性成分的组合物来作为果蔬防腐保鲜剂，能够有效抑制导致果蔬腐烂的细菌生长。然而，该专利技术中高浓度的尼泊金甲酯钠(2000μg/ml)的单独抑菌效果强于低浓度的LAE(1000μg/ml)，这是因为其具有酚羟基结构，抗菌性能远远强于苯甲酸、山梨酸，因此在保证防腐性能的前提下，该方法明确指出使用尼泊金甲酯钠代替LAE，有助于降低防腐剂的用量成本。中国专利申请CN201510748675、专利技术名称为“采用月桂酰精氨酸乙酯抑制酒精发酵污染微生物的方法”公开了采用月桂酰精氨酸乙酯抑制酒精发酵污染微生物的方法，该方法包括将LAE及其盐类化合物，以低于50μg/ml的浓度加入酿酒酵母的发酵液中，能有效抑制乳酸菌的生长，并控制其他污染微生物的生长。然而，该抑菌剂在一定程度上轻微影响酵母菌的生长，并导致酒精产量降低0.6％。中国专利申请CN201610466729、专利技术名称为“一种温和的婴童洗发沐浴泡泡”公开了一种温和的婴童洗发沐浴泡泡，其针对婴童毛发及肤质的特点，选用椰油酰谷氨酸二钠、椰油酰胺丙基甜菜碱及磺酸羟丙酯月桂基葡糖苷交联聚合物钠复配作为表面活性剂体系，选用山茶籽油、α-葡聚糖寡糖/菊粉复配物作为调理成分，野菊花提取物和月桂酰精氨酸乙酯HCl复配作为防腐体系，该专利技术中各原料互相协作，清洁效果好，温和无刺激。中国专利申请CN201280073013、专利技术名称为“协同作用的抗微生物剂”公开通过将有效量的N-α-长链烷酰基二元氨基酸烷基酯盐与甘油单脂肪酸酯组合提供协同作用的抗微生物组合物，产生更有效的抗微生物剂和食品防腐剂。同时，中国专利申请CN200810131638、专利技术名称为“杀微生物剂组合物”公开甲基异噻唑啉酮和LAE的组合物用于制备抗微生物剂和食品防腐剂的用途。然而，该方法涉及包括LAE在内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.月桂酰精氨酸乙酯LAE用于制备药物包裹制品的用途，其特征在于，所述药物包裹制品是胶囊/壳、包衣，所述LAE包括式(I)所示的月桂酰精氨酸乙酯化合物或其水合物或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2018.06.22 CN 20181064896451.月桂酰精氨酸乙酯LAE用于制备药物包裹制品的用途，其特征在于，所述药物包裹制品是胶囊/壳、包衣，所述LAE包括式(I)所示的月桂酰精氨酸乙酯化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其中，X是卤素或者HSO4；R1是含有8-14个碳原子的直链饱和脂肪酸或含氧酸；R2是含有1-18个碳原子的直链或支链脂肪酸或芳香基团；R3是下列结构的一种：n的范围是0-4。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述X是Cl，所述式(I)所示的化合物是月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐LAEHCl，其结构式如下式(II)所示：3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述LAE在药物包裹制品中的质量百分比浓度为0.001-0.01％、0.01-1％。4.如权利要求3的用途，其特征在于，所述LAE在药物包裹制品中的质量百分比浓度为0.01-0.05％、0.05-0.1％、0.1-0.5％、0.5-1％。5.LAE离子对化合物用于制备药物包裹制品的用途，其特征在于，所述药物包裹制品是胶囊/壳、包衣，所述LAE离子对化合物具有如下式(III)所示结构式：其中，所述RCOO-有机酸或盐选自具有抗菌活性的水杨酸、甲酸、甲酸铵、甲酸钙、乙酸、双乙酸钠、丙酸、丙酸铵、丙酸钠、丙酸钙、丁酸、丁酸钠、乳酸、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、富马酸、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钙、酒石酸、苹果酸、磷酸、碳酸钠、草酸或碳酸。6.如权利要求5所述的用途，其中所述LAE离...

【专利技术属性】
技术研发人员：易正芳，邵婷，仇文卫，王李婷，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31