MAGL抑制剂的结晶形式制造技术

本文描述了MAGL抑制剂4‑(2‑(吡咯烷‑1‑基)‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基酯，包括其结晶形式以及药学上可接受的盐和溶剂化物。

Crystallization Forms of MAGL Inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MAGL抑制剂的结晶形式交叉引用本申请要求于2016年11月16日提交的第62/423,126号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用以其全文并入本文。
技术介绍
单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的酶。丝氨酸水解酶水解酶结构域6(ABHD6)是另一种脂质介质。
技术实现思路
本文描述了MAGL抑制剂4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及其使用方法。本文还描述了MAGL抑制剂4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，以及其使用方法。4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，以及其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗与MAGL活性有关的疾病或病症的药物。本文还描述了用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的结晶形式的方法。进一步描述了包含结晶形式的药物组合物，以及使用所述MAGL抑制剂治疗疾病或病症(包括其中MAGL的不可逆抑制为患有该疾病或病症的哺乳动物提供治疗益处的疾病或病症)的方法。在一些实施方案中是4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的结晶形式，或药学上可接受的盐，包括其溶剂化物。在另一实施方案中，所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的结晶形式是游离碱。在另一方面，本文描述了4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯游离碱的结晶形式，其具有以下性质中的至少一种：(a)与图1中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)在7.8°2θ、12.0°2θ、18.5°2θ、19.0°2θ、19.6°2θ和21.2°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；(c)与图2中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)；(d)与图3中所示基本上相似的DSC热分析图；(e)吸热在约80℃处具有起始的DSC热分析图；(f)与图6中所示基本上相似的红外(IR)光谱；(g)在约1735cm-1、1427cm-1、1102cm-1、982cm-1和888cm-1处具有峰的红外(IR)光谱；(h)非吸湿性；或(i)其组合。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有与图1中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有在7.8°2θ、12.0°2θ、18.5°2θ、19.0°2θ、19.6°2θ和21.2°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有与图2中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)热分析图。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有与图3中所示基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有吸热在约80℃处具有起始的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有吸热在约80℃处具有起始且在约83℃处具有峰的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有与图6中所示基本上相似的红外(IR)光谱。在一些实施方案中，所述结晶游离碱具有在约1735cm-1、1427cm-1、1102cm-1、982cm-1和888cm-1处的红外(IR)光谱弱峰。在一些实施方案中，所述结晶游离碱是非吸湿的。在一些实施方案中，所述结晶游离碱的特征在于具有(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)的性质。在一些实施方案中，所述结晶游离碱从丙酮、丙酮/水、乙腈、苯甲醚、二氯甲烷、二异丙醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧杂环己烷、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、甲醇/水、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-丙醇、2-丙醇/水、叔丁基甲基酮、四氢呋喃、甲苯、水、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、2-甲基四氢呋喃、苄腈、氯苯、庚烷、己烷或叔戊醇获得。在一些实施方案中，所述结晶游离碱是溶剂化的。在一些实施方案中，所述结晶游离碱是非溶剂化的。在一些实施方案中，所述结晶游离碱是无水的。在另一实施方案中，所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的结晶形式是4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯盐。在一些实施方案中，所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯是单盐酸盐、双盐酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐；或其溶剂化物。在另一实施方案中，所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的结晶形式是4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯单盐酸盐；或其溶剂化物。在另一实施方案中，本文描述了4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯单盐酸盐的结晶形式1，其具有以下性质中的至少一种：(a)与图9中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)在6.4°2θ、14.9°2θ、16.9°2θ、18.4°2θ和20.9°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；(c)与图10中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)热分析图；(d)与图11中所示基本上相似的DSC热分析图；(e)吸热在约182℃处具有起始的DSC热分析图；(f)非吸湿性；或(g)其组合。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1具有与图9中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1具有在6.4°2θ、14.9°2θ、16.9°2θ、18.4°2θ和20.9°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1具有与图10中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)热分析图。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1具有与图11中所示基本上相似的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1具有吸热在约182℃处具有起始的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1具有吸热在约182℃处具有起始且在约187℃处具有峰的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1是非吸湿性的。在一些实施方案中，所述结晶单盐酸盐形式1的特征在于具有(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的性质。在一些实施方案中，所述结晶单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑(2‑(吡咯烷‑1‑基)‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基酯的结晶形式，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.16 US 62/423,1261.一种4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的结晶形式，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯是游离碱。3.根据权利要求2所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯游离碱的结晶形式具有以下性质中的至少一种：(a)与图1中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)在7.8°2θ、12.0°2θ、18.5°2θ、19.0°2θ、19.6°2θ和21.2°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；(c)与图2中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)；(d)与图3中所示基本上相似的DSC热分析图；(e)吸热在约80℃处具有起始的DSC热分析图；(f)与图6中所示基本上相似的红外(IR)光谱；(g)在约1735cm-1、1427cm-1、1102cm-1、982cm-1和888cm-1处具有峰的红外(IR)光谱；(h)非吸湿性；或(i)其组合。4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图1中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。5.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在7.8°2θ、12.0°2θ、18.5°2θ、19.0°2θ、19.6°2θ和21.2°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。6.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图2中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)。7.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图3中所示基本上相似的DSC热分析图。8.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有吸热在约80℃处具有起始的DSC热分析图。9.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图6中所示基本上相似的红外(IR)光谱。10.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约1735cm-1、1427cm-1、1102cm-1、982cm-1和888cm-1处具有峰的红外(IR)光谱。11.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非吸湿的。12.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)的性质。13.根据权利要求3-12中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从丙酮、丙酮/水、乙腈、苯甲醚、二氯甲烷、二异丙醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧杂环己烷、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、甲醇/水、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-丙醇、2-丙醇/水、叔丁基甲基酮、四氢呋喃、甲苯、水、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、2-甲基四氢呋喃、苄腈、氯苯、庚烷、己烷或叔戊醇获得。14.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯是单盐酸盐、双盐酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐或甲磺酸盐；或其溶剂化物。15.根据权利要求14所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的药学上可接受的盐是单盐酸盐或其溶剂化物。16.根据权利要求15所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯单盐酸盐的结晶形式是形式1，其具有以下性质中的至少一种：(a)与图9中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)在6.4°2θ、14.9°2θ、16.9°2θ、18.4°2θ和20.9°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；(c)与图10中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)；(d)与图11中所示基本上相似的DSC热分析图；(e)吸热在约182℃处具有起始的DSC热分析图；(f)非吸湿性；或(g)其组合。17.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图9中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。18.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在6.4°2θ、14.9°2θ、16.9°2θ、18.4°2θ和20.9°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。19.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图10中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)。20.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图11中所示基本上相似的DSC热分析图。21.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有吸热在约182℃处具有起始的DSC热分析图。22.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非吸湿的。23.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的性质。24.根据权利要求16-23中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从乙腈、1,4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯、甲醇、叔丁基甲基醚或2-丙醇获得。25.根据权利要求15所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯单盐酸盐的结晶形式是形式2，其具有以下性质中的至少一种：(a)与图28中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)在8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；(c)与图26中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)；(d)与图27中所示基本上相似的DSC热分析图；(e)吸热在约201℃处具有起始的DSC热分析图；(f)与图29中所示基本上相似的红外光谱；(g)在约1729cm-1、1426cm-1、1102cm-1、984cm-1和907cm-1处具有峰的红外(IR)光谱；(h)非吸湿性；或(i)其组合。26.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图28中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。27.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。28.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图26中所示基本上相似的热解重量分析(TGA)。29.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图27中所示基本上相似的DSC热分析图。30.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有吸热在约201℃处具有起始的DSC热分析图。31.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图29中所示基本上相似的红外(IR)光谱。32.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约1729cm-1、1426cm-1、1102cm-1、984cm-1和907cm-1处具有峰的红外(IR)光谱。33.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非吸湿的。34.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)的性质。35.根据权利要求25-34中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从丙酮、乙腈、苯甲醚、二氯甲烷、二异丙醚、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、叔丁基甲基醚、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯、2-乙氧基乙醇、2-甲基四氢呋喃或叔戊醇获得。36.根据权利要求14所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯的药学上可接受的盐是双盐酸盐或其溶剂化物。37.根据权利要求36所述的结晶形式，其中所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯双盐酸盐的结晶形式具有以下性质中的至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢丽尔·A·格莱斯，托德·K·琼斯，库尔特·G·格林姆，杰奎琳·洛拉尼·布莱克曼，钱宁·罗德尼·比尔斯，
申请(专利权)人：灵北拉荷亚研究中心公司，
类型：发明
国别省市：美国,US