药物制剂制造技术

本文提供了包含单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。

Pharmaceutical preparations

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂交叉引用本申请要求2016年11月16日提交的第62/423,124号美国临时申请和2017年8月15日提交的第62/545,857号美国临时申请的权益，这些临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的酶。4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯是MAGL抑制剂。
技术实现思路
本文提供了包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯或其药学上可接受的盐的固体剂型的药物制剂。在一个方面，本文描述了一种固体剂型的药物制剂，其包含：(a)约1mg至约60mg的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯或其药学上可接受的盐；(b)约5mg至约425mg聚合物载体；(c)约0.2mg至约10mg表面活性剂；和(d)0.2mg至约10mg助流剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约10mg至约150mg所述聚合物载体。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约14mg至约85mg所述聚合物载体。在一些实施方案中，所述聚合物载体选自聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)、聚乙烯吡咯烷酮K17(PVPK17)、聚乙烯吡咯烷酮K12(PVPK12)、聚乙烯吡咯烷酮乙烯基乙酸酯(PVPVA64)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸甲酯聚合物(Eudragit聚合物)。在一些实施方案中，所述聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)。在一些实施方案中，所述聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮乙烯基乙酸酯(PVPVA64)。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.2mg至约4mg表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.4mg至约2mg表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomers)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物和d-α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)。在一些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80(吐温80)。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.2mg至约4mg助流剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.4mg至约2mg助流剂。在一些实施方案中，所述助流剂是二氧化硅或滑石。在一些实施方案中，所述助流剂是二氧化硅。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含选自磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸氢二钠的缓冲液。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.1mg至约5mg磷酸二氢钾。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.2mg至约2mg磷酸二氢钾。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约1mg至约65mg增塑剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约1mg至约30mg增塑剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约2mg至约15mg增塑剂。在一些实施方案中，所述增塑剂选自PEG400、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、山梨醇失水山梨醇溶液、蓖麻油、二乙酰甘油单酯、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯。在一些实施方案中，所述增塑剂是PEG400。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约15mg至约850mg填充剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约20mg至约400mg填充剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约30mg至约200mg填充剂。在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、磷酸二钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉(Starch1500)。在一些实施方案中，所述填充剂是乳糖、甘露醇或微晶纤维素。在一些实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约3mg至约150mg崩解剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约5mg至约50mg崩解剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约6mg至约30mg崩解剂。在一些实施方案中，所述崩解剂选自聚维酮、交聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。在一些实施方案中，所述崩解剂是交聚维酮。在一些实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约0.1mg至约10mg润滑剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约0.2mg至约4mg润滑剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约0.3mg至约1.5mg润滑剂。在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文描述了一种固体剂型的药物制剂，其包含：(a)约1mg至约60mg的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯或其药学上可接受的盐；(b)约20mg至约400mg填充剂；(c)约3mg至约150mg崩解剂；和(d)约0.1mg至约10mg润滑剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约30mg至约200mg填充剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约50mg至约175mg填充剂。在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、磷酸二钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉(Starch1500)。在一些实施方案中，所述填充剂是乳糖、甘露醇或微晶纤维素。在一些实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约5mg至约50mg崩解剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约5mg至约25mg崩解剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约6mg至约15mg崩解剂。在一些实施方案中，所述崩解剂选自聚维酮、交聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。在一些实施方案中，所述崩解剂是交聚维酮。在一些实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约0.2mg至约4mg润滑剂。在一些实施方案中，所述药物制剂进一步包含约0.5mg至约2.5mg润滑剂。在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约1mg至约30mg所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约2mg至约15mg所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体剂型的药物制剂，其包含：(a)约1mg至约60mg的4‑(2‑(吡咯烷‑1‑基)‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基酯或其药学上可接受的盐；(b)约5mg至约425mg聚合物载体；(c)约0.2mg至约10mg表面活性剂；和(d)约0.2mg至约10mg助流剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.16 US 62/423,124;2017.08.15 US 62/545,8571.一种固体剂型的药物制剂，其包含：(a)约1mg至约60mg的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯或其药学上可接受的盐；(b)约5mg至约425mg聚合物载体；(c)约0.2mg至约10mg表面活性剂；和(d)约0.2mg至约10mg助流剂。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含约10mg至约150mg所述聚合物载体。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含约14mg至约85mg所述聚合物载体。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中所述聚合物载体选自聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)、聚乙烯吡咯烷酮K17(PVPK17)、聚乙烯吡咯烷酮K12(PVPK12)、聚乙烯吡咯烷酮乙烯基乙酸酯(PVPVA64)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸甲酯聚合物(Eudragit聚合物)。5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)。6.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮乙烯基乙酸酯(PVPVA64)。7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其包含约0.2mg至约4mg表面活性剂。8.根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其包含约0.4mg至约2mg表面活性剂。9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物和d-α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)。10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80(吐温80)。11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其包含约0.2mg至约4mg助流剂。12.根据权利要求1-10中任一项所述的药物制剂，其包含约0.4mg至约2mg助流剂。13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物制剂，其中所述助流剂是二氧化硅或滑石。14.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述助流剂是二氧化硅。15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约0.1mg至约5mg缓冲液。16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述缓冲液选自磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸氢二钠。17.根据权利要求16所述的药物制剂，其包含约0.1mg至约5mg磷酸二氢钾。18.根据权利要求16所述的药物制剂，其包含约0.2mg至约2mg磷酸二氢钾。19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约1mg至约65mg增塑剂。20.根据权利要求1-18中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约1mg至约30mg增塑剂。21.根据权利要求1-18中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约2mg至约15mg增塑剂。22.根据权利要求19-21中任一项所述的药物制剂，其中所述增塑剂选自PEG400、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、山梨醇失水山梨醇溶液、蓖麻油、二乙酰甘油单酯、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯。23.根据权利要求19-21中任一项所述的药物制剂，其中所述增塑剂是PEG400。24.根据权利要求1-23中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约15mg至约850mg填充剂。25.根据权利要求1-23中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约20mg至约400mg填充剂。26.根据权利要求1-23中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约30mg至约200mg填充剂。27.根据权利要求24-26中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂选自乳糖、甘露醇、磷酸二钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉(Starch1500)。28.根据权利要求24-26中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂是乳糖、甘露醇或微晶纤维素。29.根据权利要求28所述的药物制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素。30.根据权利要求1-29中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约3mg至约150mg崩解剂。31.根据权利要求1-29中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约5mg至约50mg崩解剂。32.根据权利要求1-29中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约6mg至约30mg崩解剂。33.根据权利要求30-32中任一项所述的药物制剂，其中所述崩解剂选自聚维酮、交聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。34.根据权利要求33所述的药物制剂，其中所述崩解剂是交聚维酮。35.根据权利要求33所述的药物制剂，其中所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。36.根据权利要求1-35中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约0.1mg至约10mg润滑剂。37.根据权利要求1-35中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约0.2mg37至约4mg润滑剂。38.根据权利要求1-35中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约0.3mg至约1.5mg润滑剂。39.根据权利要求36-38中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。40.根据权利要求39所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。41.根据权利要求39所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。42.一种固体剂型的药物制剂，其包含：(a)约1mg至约60mg的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯或其药学上可接受的盐；(b)约20mg至约400mg填充剂；(c)约3mg至约150mg崩解剂；和(d)约0.1mg至约10mg润滑剂。43.根据权利要求42所述的药物制剂，其包含约30mg至约200mg填充剂。44.根据权利要求42所述的药物制剂，其进一步包含约50mg至约175mg填充剂。45.根据权利要求42-44中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂选自乳糖、甘露醇、磷酸二钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉(Starch1500)。46.根据权利要求42-44中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂是乳糖、甘露醇或微晶纤维素。47.根据权利要求46所述的药物制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素。48.根据权利要求42-47中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约5mg至约50mg崩解剂。49.根据权利要求42-47中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约5mg至约25mg崩解剂。50.根据权利要求42-47中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约6mg至约15mg崩解剂。51.根据权利要求42-50中任一项所述的药物制剂，其中所述崩解剂选自聚维酮、交聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。52.根据权利要求42-50中任一项所述的药物制剂，其中所述崩解剂是交聚维酮。53.根据权利要求42-50中任一项所述的药物制剂，其中所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。54.根据权利要求42-53中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约0.2mg至约4mg润滑剂。55.根据权利要求42-53中任一项所述的药物制剂，其进一步包含约0.5mg至约2.5mg润滑剂。56.根据权利要求42-55中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。57.根据权利要求42-55中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。58.根据权利要求42-55中任一项所述的药物制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。59.根据权利要求1-58中任一项所述的药物制剂，其包含约1mg至约30mg所述4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯或其药学上可接受的盐。60.根据权利要求1-58中任一项所述的药物制剂，其包含约2mg至约15m...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢丽尔·A·格莱斯，尼科尔·S·怀特，乔尔·P·辛格尔曼，海布雷尼盖斯·特雷费，艾萨克·格布雷塞拉西，
申请(专利权)人：灵北拉荷亚研究中心公司，
类型：发明
国别省市：美国,US