呈个性化供应单元形式的包含2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物和相应的制造方法技术

本发明专利技术涉及呈个性化供应单元形式的包含2,5‑二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物和相应的制造方法。包含2,5‑二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物呈个性化供应单元形式，其中2,5‑二羟基苯磺酸的一部分为另外包含8％至28％的微晶纤维素的立即释放组合物形式，并且2,5‑二羟基苯磺酸的另一部分为另外包含10％至45％的羟丙基甲基纤维素和6.1％至20％的羟丙基纤维素的延长释放组合物形式。两部分之间的比例介于24:76与40:60之间。这允许每24小时一次向患者施用所述组合物。所述组合物可用于治疗原发性静脉曲张状态、慢性静脉功能不全、静脉炎、血栓性静脉炎、血栓后综合征、腿部溃疡、妊娠相关静脉曲张，作为静脉曲张切除术、硬化疗法的辅助治疗，或作为糖尿病性视网膜病变治疗的辅助治疗。

Pharmaceutical compositions containing 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid or pharmaceutically acceptable salts in the form of personalized supply units and corresponding manufacturing methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】呈个性化供应单元形式的包含2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物和相应的制造方法
本专利技术涉及一种用于口服施用的药物组合物，其具有程序化双重释放作用，即立即释放和延长释放，其包含2,5-二羟基苯磺酸和/或其药学上可接受的盐，其用于减少人类血液中的纤维蛋白原，以及用于预防和治疗由高水平纤维蛋白原引起的疾病。2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的一部分是立即释放组合物形式，而2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的另一部分是延长释放组合物形式。本专利技术还涉及一种制造根据本专利技术的组合物的制造方法。
技术介绍
2,5-二羟基苯磺酸和/或其盐(羟苯磺酸盐，例如羟苯磺酸钙)是专利ES335945中描述的毛细血管功能调节剂。羟苯磺酸钙具有下式：该活性成分在毛细血管壁上表现出选择性作用，通过制备方式调整毛细血管壁的抗性和通透性的生理特性。换句话说，羟苯磺酸钙通过增加静脉张力、小静脉张力和降低毛细血管壁通透性起作用。这种作用适用于毛细血管脆性的所有情况。2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐通常以片剂和胶囊的形式口服施用。它极易溶于水和乙醇，极微溶于2-丙醇，几乎不溶于二氯甲烷。本专利技术包括2,5-二羟基苯磺酸和/或其药学上可接受的盐，或优选二羟基苯磺酸钙(羟苯磺酸钙)。其被掺入丸粒、颗粒剂、或包括在硬明胶胶囊中以给药的片剂、羟丙基甲基纤维素、片剂、双层片剂、改性释放片剂、延长释放片剂等中，以使它们易于摄取。作为参考并入本文的专利申请EP2208498A1描述了胶囊或片剂形式的且活性成分浓度为250mg的羟苯磺酸钙的药物制剂。专利申请ES2229902A1公开了一种具有聚合物包衣的呈片剂形式的羟苯磺酸钙的药物制剂，该聚合物包衣赋予药物制剂以肠溶性质，并且活性成分浓度小于500mg。包衣丸粒、球形单元或微粒的胃排空速度不过多依赖于胃中食物的存在或不存在，这在一些情况下允许降低活性成分吸收曲线的个体内和个体间变异性。此外，包衣丸粒、球形单元或微粒在胃肠道中作为个性化单元分散，这显著降低了羟苯磺酸钙的高局部浓度。由此促进了其吸收，降低了血浆浓度的波动，并使某些副作用最小化。转运是指药物在体内从一个地方转移到另一个地方。药物可以非组合形式在适合于其加热介质的动能下自由扩散，或者它可以与细胞外或细胞成分一起移动，有时与能使分子或复合物能够克服简单扩散屏障的能量产生过程有关。目前市场上存在羟苯磺酸钙的药物制剂。然而，它们都没有包含类似于常规剂量(即500mg)的负荷剂量，由此可以确保某些病理所需的即时效果。因此需要一种药物组合物，其每天施用一次并提供治疗水平的2,5-二羟基苯磺酸和/或其药学上可接受的盐(优选地，二羟基苯磺酸钙)持续24小时。存在几种制造丸粒、球形单元或微粒的方法。其中之一包括通过挤出或滚圆法精制球形丸粒或微粒；该方法允许使用称为球形造粒机(Marumerizer)(Luwa)或CF制粒机(Vector)的设备从湿糊获得包含活性成分的球形颗粒。制造丸粒、球形单元或微粒的第二种方法包括使用可含有糖和/或淀粉、糖和/或微晶纤维素的中性颗粒(核心)。通过雾化或喷雾将核心涂覆以活性成分。在本专利技术中，通过以单一相同剂量合并具有即时作用的组合物和具有长期作用的另一种组合物，可以观察到瞬时效果，从而构成具有长期的程序化作用的新型制剂。本专利技术的剂型可任选地为丸粒、颗粒剂、片剂、硬明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素、片剂、双层片剂、改良释放片剂或延长释放片剂。在不同的专利文献中提到了延长释放制剂的使用，然而，存在不能确保这种药理学试剂所需的即时效果的风险，这对于减少人类血液中的纤维蛋白原以及对于预防和治疗由高水平纤维蛋白原引起的疾病是特别重要的。这是需要双重作用药物组合物的原因，所述药物组合物一方面由具有即时作用的制剂中的活性成分组成，另一方面由具有长期作用的制剂中的活性成分组成。由此确保了快速的治疗效果，将活性成分的作用延长数小时，从而在药物持续作用时间内避免了每日多次给药。因此需要一种药物组合物，其每天施用一次并提供治疗水平的2,5-二羟基苯磺酸和/或其药学上可接受的盐(优选地，二羟基苯磺酸钙)持续24小时。
技术实现思路
令人惊讶的是，本专利技术的作者发现，可获得个性化单元形式的药物制剂(即，每天施用一次)，其组合了药理学有用量的2,5-二羟基苯磺酸和/或其药学上可接受的盐(优选地，二羟基苯磺酸钙)，其通过双重(即时和长期)作用提供其瞬时降低血纤维蛋白原的性质，所述对血浆水平的影响延长超过24小时。为此，呈个性化供应单元形式的包含2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的一部分是立即释放组合物的形式，并且2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的另一部分是延长释放组合物的形式，其特征在于，所述立即释放组合物部分另外包含相对于立即释放组合物部分的总重量为8％w/w至28％w/w的微晶纤维素，所述延长释放组合物部分另外包含相对于延长释放组合物部分的总重量为10％w/w至45％w/w的羟丙基甲基纤维素和相对于延长释放组合物部分的总重量为6.1％w/w至20％w/w的羟丙基纤维素，并且特征在于，所述立即释放组合物部分与所述延长释放组合物部分之间的比例介于24:76与40:60之间。新型程序化释放盖伦制剂，其以立即释放丸粒、球形单元或微粒、或延长释放微粒、双重释放片剂或延长释放片剂的形式提供治疗学上可接受量的2,5-二羟基苯磺酸和/或其药学上可接受的盐(优选地，二羟基苯磺酸钙)，其有效地用于治疗涉及减少人类血液中的纤维蛋白原的适应症，以及预防和治疗由高水平的纤维蛋白原引起的疾病和相关疾病。羟丙基甲基纤维素作为延迟剂的用途是基于用不同材料进行的体外试验，其中已经证明羟丙基甲基纤维素具有更好的延迟活性成分释放的能力，从而确保对于新制剂理想的零级反应。在使用其它延迟剂进行的试验中，未获得能够确保24小时作用的理想溶出曲线。另外，立即释放组合物部分和延长释放组合物部分之间的比例介于24:76与40:60之间，这允许获得最合适的溶出曲线，以确保所需的吸收并获得所需的血浆浓度持续24小时。用这些比例可以最好地实现2,5-二羟基苯磺酸和/或其药学上可接受的盐的立即释放与延长释放之间的平衡。其它比例不允许获得24小时溶出曲线。本专利技术的另一个目的是本专利技术的药物组合物用于制造医药产品的用途。优选地，该医药产品用于涉及降低人类血液中的纤维蛋白原的治疗，预防和治疗由高水平纤维蛋白原引起的疾病，用于增加静脉张力，降低毛细血管壁通透性，用于治疗所有原发性静脉曲张状态(疼痛、腿部沉重、夜间痉挛、感觉异常)、慢性静脉功能不全、静脉炎、血栓性静脉炎、血栓后综合征、腿部溃疡、妊娠相关静脉曲张，作为静脉曲张切除术、硬化疗法的辅助治疗，作为糖尿病性视网膜病变(特别是微小动脉瘤、渗出液、视网膜内和视网膜外出血、增生性血管和结膜病变)治疗的辅助治疗，抑制负责内皮细胞紧缩或收缩的血管活性物质(缓激肽、组胺、血清素)，抑制粘多糖降解酶，预防血小板膜破坏及其血栓形成作用，改善血液粘度(例如，通过增加红细胞弹性和可变形性)，降低高密度血浆蛋白质水平(降低血浆的部分粘度)和/或慢性静脉功能不全。优选地，本专利技术的组合物用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含2,5‑二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐，其呈个性化供应单元形式，其中所述2,5‑二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的一部分呈立即释放组合物形式并且所述2,5‑二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的另一部分呈延长释放组合物形式，所述药物组合物特征在于所述立即释放组合物部分另外包含相对于所述立即释放组合物部分的总重量为8％w/w至28％w/w的微晶纤维素，所述延长释放组合物部分另外包含相对于所述延长释放组合物部分的总重量为10％w/w至45％w/w的羟丙基甲基纤维素，和相对于所述延长释放组合物部分的总重量为6.1％w/w至20％w/w的羟丙基纤维素，并且特征在于所述立即释放组合物部分与所述延长释放组合物部分之间的比例介于24:76与40:60之间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.22 ES P2017302251.一种药物组合物，其包含2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐，其呈个性化供应单元形式，其中所述2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的一部分呈立即释放组合物形式并且所述2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐的另一部分呈延长释放组合物形式，所述药物组合物特征在于所述立即释放组合物部分另外包含相对于所述立即释放组合物部分的总重量为8％w/w至28％w/w的微晶纤维素，所述延长释放组合物部分另外包含相对于所述延长释放组合物部分的总重量为10％w/w至45％w/w的羟丙基甲基纤维素，和相对于所述延长释放组合物部分的总重量为6.1％w/w至20％w/w的羟丙基纤维素，并且特征在于所述立即释放组合物部分与所述延长释放组合物部分之间的比例介于24:76与40:60之间。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物用于治疗原发性静脉曲张状态、慢性静脉功能不全、静脉炎、血栓性静脉炎、血栓后综合征、腿部溃疡、妊娠相关静脉曲张，作为静脉曲张切除术、硬化疗法的辅助治疗，或作为糖尿病性视网膜病变治疗的辅助治疗。3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其特征在于所述原发性静脉曲张状态是疼痛、腿部沉重、夜间痉挛或感觉异常。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于每24小时一次施用个性化供应单元。5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于每24小时一次同时施用两个个性化供应单元。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于每个个性化供应单元具有含量为50mg至2500mg的立即释放形式的2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐和含量为50mg至2500mg的延长释放形式的2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐，优选地，每个个性化供应单元具有含量为100mg至2000mg的立即释放形式的2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐和含量为100mg至2000mg的延长释放形式的2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐，并且非常优选地，每个个性化供应单元具有含量为150mg至1000mg的立即释放形式的2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐和含量为150mg至1000mg的延长释放形式的2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于每个个性化单元包含400mg至2200mg的2,5-二羟基苯磺酸或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于所述药学上可接受的盐是羟苯磺酸钙。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其特征在于所述个性化供应单元是片剂、胶囊或小袋，优选片剂或小袋。10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于所述个性化单元是片剂，并且所述片剂是双层片剂，其中一个层包含所述立即释放组合物并且另一个层包含所述延长释放组合物。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其特征在于所述立即释放组合物部分另外包含至少一种赋形剂，所述赋形剂选自以下的赋形剂：增溶剂、崩解剂、增塑剂、延迟剂、耐胃液材料、染料、表面活性剂、助流剂、润滑剂和粘合剂。12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于所述崩解剂是选自以下的崩解剂：淀粉、纤维素、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、琼脂胶、羧甲基纤维素和月桂基硫酸钠。13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于所述羟基乙酸淀粉钠相对于所述立即释放组合物部分的总重量的比例为1％w/w至6％w/w。15.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于所述润滑剂是选自以下的润滑剂：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、以及月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠。16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石、或两者的混合物。17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁并且所述硬脂酸镁相对于所述立即释放组合物部分的总重量的比例为0.6％w/w至5％w/w。18.根据权利要求16或17中任一项所述的组合物，其特征在于所述润滑剂是滑石并且所述滑石相对于所述立即释放组合物部分的总重量的比例为0.6％w/w至5.5％w/w。19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其特征在于所述延长释放组合物部分另外包含至少一种赋形剂，所述赋形剂选自以下的赋形剂：增溶剂、崩解剂、增塑剂、耐胃液材料、染料、表面活性剂、助流剂、润滑剂和稀释剂。20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于所述染料是选自以下的染料：FD&C红40、D&C红33、D&C红36、D&C红22、D&C红28、D&C红3、氧化铁-红、FD&C黄6、FD&C黄5、D&C黄10、氧化铁-黄、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、氧化铁-黑、红漆和二氧化钛。21.根据权利要求20所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔弗雷多·乔斯·伊纳蒂马丁尼兹，
申请(专利权)人：博拉克投资有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES