一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法，采用方法的要点是使用自由基沉淀聚合法合成聚Ｎ－异丙基丙烯酰胺纳米凝胶因子（PNIPAAM），采用球形纤维素纳米晶(CNC)‑氧化锌(ZnO)为模板，将PNIPAAM纳米凝胶因子负载在球形纤维素纳米晶(CNC)‑氧化锌(ZnO)模板上，负载相应的药物，之后用相变材料十四醇40℃熔化并包裹负载药物的纳米凝胶微球，用注射器挤出不同尺寸的相变颗粒。该适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料具有相容性好，毒性低，药物可控释放等一系列优良特性，顺应了未来智能生物医用材料的发展趋势，具有现实意义和应用价值。

Preparation of a Temperature-sensitive Intelligent Drug Release Phase Change Material Suitable for Human Body Temperature

【技术实现步骤摘要】
一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法
本专利技术涉及人体体温的温敏智能控释药物体系的精准控制，特别涉及一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法。
技术介绍
智能控释药物材料其作为生物医用材料的一个重要分支，是纺织科学与工程、材料科学与工程、机械学、生物学和医学等学科交叉与融合的产物，由于温敏材料能够感应环境温度的变化，使自身从关闭状态转变为开放状态，发生明显的体积变化，具备感应功能和受动功能，改变了传统的药物传输释放体系，起到了增加药物稳定性的作用；同时，通过温度的刺激将药物定时、定位地释放到病灶部位，达到理想的药物释放速率和溶出曲线效果，实现控制药物释放浓度，延长药效时间，减少药物用量以及改善病人顺应性的目的，为在医学、生物学等领域的应用提供了潜在的可能性，具有较高的研究价值和现实意义。纤维素具有高强度、生物相容性、生物降解性和多种表面形态，未来在医药，药品，化妆品，电子和能源工业具有广阔的应用前景，尤其生物相容性特性使纤维素符合健康应用，如伤口愈合、烧伤敷料、组织再生应用和控制药物释放或输送应用。十四醇来源于石蜡，无相分离现象，且具有适宜人体体温的相变温度、高相变潜热、低成本、便于获得、无腐蚀、无毒、低蒸气压、低体积膨胀系数、自成核性以及多次循环后的良好热稳定性等优良性质。药物释放的根本目的是获得高效低毒的药物治疗效果，药物控制释放就是以物理或化学的方法将药物分子与载体材料相结合，通过扩散、渗透等方式，在特定部位将药物分子以一定的浓度释放出来，达到充分发挥药效的目的。智能温敏响应释药体系与传统的药物传输系统相比能够提供更加稳定和精准的药物释放过程，可实现药物的智能负载和定点、定时、定量释放，能够提高药效、实现靶向释药、减少给药频率，这不仅避免了药物浓度过高带来的毒副作用，而且可以延长药物的作用时间，提高治疗效果，因此该材料在智能释药和增加安全性等方面体现出了自身独特优势。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法，该制备方法简单，操作简便，绿色无污染，且方便大规模生产，其中CNC的高强度和生物相容性、ZnO具有优异的抗菌性能，PNIPAAM具有敏锐的温度响应特性和良好的载药性能，十四醇具有适宜人体温度的特性，制备得到的相变材料能够灵敏感应环境温度的变化，当环境温度高于其相转变温度时，十四醇熔化，药物向外释放，相变颗粒处于“开”的状态；当环境温度低于其相转变温度时，十四醇凝固，阻止药物向外释放，相变颗粒处于“关”的状态。智能温敏响应释药体系，可实现药物的智能负载和定点、定时、定量释放，在提高药效、实现靶向释药、减少给药频率及增加安全性等方面体现出了自身独特优势。一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法，其具体步骤如下：(1)用适当固液比的CNC和适当浓度锌盐溶液混合，得到混合物；(2)将步骤(1)得到的混合物放置在适合水温中加热，用碱液将混合物的pH值调至7.5-13.5反应0.1-5h，将反应物冷却至室温，离心水洗，得到球形CNC-ZnO模板；(3)将物质的量比为10-100:1-10:20-200的N-异丙基丙烯酰胺、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、十二烷基硫酸盐分别溶于5-50ml蒸馏水备用；(4)常温下通入氮气隔绝空气，将步骤(3)配置的N-异丙基丙烯酰胺水溶液加入烧瓶中，再缓慢加入N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和十二烷基硫酸盐水溶液，300rpm搅拌数小时；(5)将反应温度升至50-80℃反应10～60min后，缓慢滴加一定物质的量比N-异丙基丙烯酰胺，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，十二烷基硫酸盐，过硫酸盐的0.01-1mol/L混合水溶液，滴加完成后，反应5～7h后，自然降温，终止反应，得到聚N－异丙基丙烯酰胺纳米凝胶因子(PNIPAAM)；(6)将pH＝8步骤(2)得到的球形CNC-ZnO模板按一定质量比溶于1-30ml蒸馏水中，充分混合震荡制成悬浊液，加入已制备的PNIPAAM溶液中，适宜温度下缓慢搅拌数小时，自然冷却至室温，将反应物经蒸馏水洗涤数次，冷冻干燥，得到PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球；(7)取十四醇熔化，按一定质量比加入步骤(6)得到的PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球，混合均匀，得到十四醇PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球溶液；(8)将步骤(7)得到的十四醇PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球溶液快速转移至温度高于39.5℃注射器中，依据注射器针孔孔径，挤出不同粒径尺寸含有PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球的十四醇珠，得到适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料。所述步骤(1)中所述适当固液比为1g：10-100mL；适当浓度指0.01-1mol/L；锌盐指常见的氯化锌(ZnCl2)，硝酸锌(Zn(NO3)2、Zn(NO3)2·6H2O)、硫酸锌(ZnSO4)、醋酸锌(Zn(CH3COO)2·2H2O)中的一种。所述步骤(2)中所述适当水温为50-100℃，碱液为氢氧化钠(NaOH)，氢氧化钡(Ba(OH)2)，氢氧化铯(CsOH)，氢氧化铷(RbOH)，氢氧化锂(LiOH)中的一种。所述步骤(3)中所述十二烷基硫酸盐为十二烷基硫酸铵(CH3(CH2)11OSO3NH4)，十二烷基硫酸钠(CH3(CH2)11OSO3Na)，十二烷基硫酸锂(CH3(CH2)11OSO3Li)中的一种。所述步骤(4)中十二烷基硫酸盐为十二烷基硫酸铵(CH3(CH2)11OSO3NH4)，十二烷基硫酸钠(CH3(CH2)11OSO3Na)，十二烷基硫酸锂(CH3(CH2)11OSO3Li)中的一种，数小时为0.5-10h。所述步骤(5)中所述按一定物质的量比N-异丙基丙烯酰胺：N,N’-亚甲基双丙烯酰胺：十二烷基硫酸盐：过硫酸盐为3:0.3:6:0.5-50，过硫酸盐为过硫酸铵((NH4)2S2O8)、过硫酸钾(K2S2O8)、过硫酸钠(Na2S2O8)、过硫酸亚铁Fe2S2O8)中的一种。所述步骤(6)中所述一定质量比CNC-ZnO：PNIPAAM为1:0.05-10，适宜温度为25-65℃，数小时为0.5-7h。所述步骤(7)中所述按一定质量比十四醇：PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球比例为10-50:1。对本专利技术所获得的适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料，使用激光扫描共聚焦荧光显微镜(LSCM)观察相变材料的荧光物质(模拟药物)释放过程，使用差示扫描量热仪(DSC)观察相变材料的相变过程，其结果如下：(1)激光扫描共聚焦荧光显微镜(LSCM)测试结果表明PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球被相变材料十四醇包裹，小于十四醇相变温度39.5℃，智能相变材料释放表现关闭状态，参见附图1。PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球负载的荧光物质不释放，当高于十四醇相变温度，相变材料释放表现工作状态，PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球负载的荧光物质从十四醇中泄漏，逐渐释放，参见附图2。(2)差示扫描量热仪(DSC)测试结果表明本专利技术制备的适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料具有适宜人体体温的相变温度和优异的相变热焓，在智能药物控释等领域有广阔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)用适当固液比的CNC和适当浓度锌盐溶液混合，得到混合物；(2)将步骤(1)得到的混合物放置在适合水温中加热，用碱液将混合物的pH值调至7.5‑13.5反应0.1‑5h，将反应物冷却至室温，离心水洗，得到球形CNC‑ZnO模板；(3)将物质的量比为10‑100:1‑10:20‑200的N‑异丙基丙烯酰胺、N,N’‑亚甲基双丙烯酰胺、十二烷基硫酸盐分别溶于5‑50ml蒸馏水备用；(4)常温下通入氮气隔绝空气，将步骤(3)配置的N‑异丙基丙烯酰胺水溶液加入烧瓶中，再缓慢加入N,N’‑亚甲基双丙烯酰胺水溶液和十二烷基硫酸盐水溶液，300rpm搅拌数小时；(5)将反应温度升至50‑80℃反应10～60min后，缓慢滴加一定物质的量比N‑异丙基丙烯酰胺，N,N’‑亚甲基双丙烯酰胺，十二烷基硫酸盐，过硫酸盐的0.01‑1mol/L混合水溶液，滴加完成后，反应5～7h后，自然降温，终止反应，得到聚N－异丙基丙烯酰胺纳米凝胶因子(PNIPAAM)；(6)将pH＝8步骤(2)得到的球形CNC‑ZnO模板按一定质量比溶于1‑30ml蒸馏水中，充分混合震荡制成悬浊液，加入已制备的PNIPAAM溶液中，适宜温度下缓慢搅拌数小时，自然冷却至室温，将反应物经蒸馏水洗涤数次，冷冻干燥，得到PNIPAAM/CNC‑ZnO纳米凝胶微球；(7)取十四醇熔化，按一定质量比加入步骤(6)得到的PNIPAAM/CNC‑ZnO纳米凝胶微球，混合均匀，得到十四醇PNIPAAM/CNC‑ZnO纳米凝胶微球溶液；(8)将步骤(7)得到的十四醇PNIPAAM/CNC‑ZnO纳米凝胶微球溶液快速转移至温度高于39.5℃注射器中，依据注射器针孔孔径，挤出不同粒径尺寸含有PNIPAAM/CNC‑ZnO纳米凝胶微球的十四醇珠，得到适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料。...

【技术特征摘要】
1.一种适宜人体体温的温敏智能药物释放相变材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)用适当固液比的CNC和适当浓度锌盐溶液混合，得到混合物；(2)将步骤(1)得到的混合物放置在适合水温中加热，用碱液将混合物的pH值调至7.5-13.5反应0.1-5h，将反应物冷却至室温，离心水洗，得到球形CNC-ZnO模板；(3)将物质的量比为10-100:1-10:20-200的N-异丙基丙烯酰胺、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、十二烷基硫酸盐分别溶于5-50ml蒸馏水备用；(4)常温下通入氮气隔绝空气，将步骤(3)配置的N-异丙基丙烯酰胺水溶液加入烧瓶中，再缓慢加入N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和十二烷基硫酸盐水溶液，300rpm搅拌数小时；(5)将反应温度升至50-80℃反应10～60min后，缓慢滴加一定物质的量比N-异丙基丙烯酰胺，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，十二烷基硫酸盐，过硫酸盐的0.01-1mol/L混合水溶液，滴加完成后，反应5～7h后，自然降温，终止反应，得到聚N－异丙基丙烯酰胺纳米凝胶因子(PNIPAAM)；(6)将pH＝8步骤(2)得到的球形CNC-ZnO模板按一定质量比溶于1-30ml蒸馏水中，充分混合震荡制成悬浊液，加入已制备的PNIPAAM溶液中，适宜温度下缓慢搅拌数小时，自然冷却至室温，将反应物经蒸馏水洗涤数次，冷冻干燥，得到PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球；(7)取十四醇熔化，按一定质量比加入步骤(6)得到的PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球，混合均匀，得到十四醇PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球溶液；(8)将步骤(7)得到的十四醇PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球溶液快速转移至温度高于39.5℃注射器中，依据注射器针孔孔径，挤出不同粒径尺寸含有PNIPAAM/CNC-ZnO纳米凝胶微球的...

【专利技术属性】
技术研发人员：余厚咏，关莹，姚菊明，葛霄，唐峰，
申请(专利权)人：浙江理工大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33