作为PI3Kδ抑制剂的咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物制造技术

本申请公开了式(I)化合物或其立体异构体或其药用盐，以及包含其的药物组合物。本申请还公开了通过使用本申请所述的化合物治疗PI3Kδ相关的病症或疾病的方法。

Imidazo [1,5-A] Pyrazine Derivatives as PI3K Delta Inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PI3Kδ抑制剂的咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月7日提交的国际专利申请PCT/CN2016/108897的益处，将其针对所有目的的全部内容通过引用的方式并入本申请。
本申请公开了咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药用盐，以及包含其的药物组合物。本申请还公开了使用本申请公开的咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药用盐治疗PI3K-相关的病症(具体是PI3Kδ-相关的病症)的方法。本申请还公开了咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药用盐，其用于治疗PI3K-相关的病症(具体是PI3Kδ-相关的病症)。
技术介绍
磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)是牵涉于各种主要细胞功能包括细胞生长、增殖、分化、运动性、存活、代谢和细胞内运输中的酶家族[Vanhaesebroeck,B.,L.Stephens,和P.Hawkins,PI3Ksignalling:thepathtodiscoveryandunderstanding.NatRevMolCellBiol,2012.13(3):p.195-203.]。它们为能够使磷脂酰肌醇磷酸化的激酶[Whitman,M.,etal.,TypeIphosphatidylinositolkinasemakesanovelinositolphospholipid,phosphatidylinositol-3-phosphate.Nature,1988.332(6165):p.644-6.；Auger,K.R.,etal.,PDGF-dependenttyrosinephosphorylationstimulatesproductionofnovelpolyphosphoinositidesinintactcells.Cell,1989.57(1):p.167-75.]。磷酸化的磷脂酰肌醇，其被称为磷酸肌醇，在信号转导和膜运输中起到重要作用[Martin,T.F.,Phosphoinositidelipidsassignalingmolecules:commonthemesforsignaltransduction,cytoskeletalregulation,andmembranetrafficking.AnnuRevCellDevBiol,1998.14:p.231-64.]。PI3K家族基于结构、调节和底物特异性而分为三类(I、II和III)[Vanhaesebroeck,B.,etal.,Theemergingmechanismsofisoform-specificPI3Ksignalling.NatRevMolCellBiol,2010.11(5):p.329-41.]。第I类PI3K基于序列相似性进一步分为第IA和第IB类。第IA类PI3K包括三种紧密相关的激酶，即PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，其作为包含催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和调节亚基(p85)的异二聚体存在[Yu,J.,etal.,Regulationofthep85/p110phosphatidylinositol3'-kinase:stabilizationandinhibitionofthep110alphacatalyticsubunitbythep85regulatorysubunit.MolCellBiol,1998.18(3):p.1379-87.；Carpenter,C.L.,etal.,Phosphoinositide3-kinaseisactivatedbyphosphopeptidesthatbindtotheSH2domainsofthe85-kDasubunit.JBiolChem,1993.268(13):p.9478-83.；Zhang,X.,etal.,Structureoflipidkinasep110beta/p85betaelucidatesanunusualSH2-domain-mediatedinhibitorymechanism.MolCell,2011.41(5):p.567-78.；Burke,J.E.,etal.,Dynamicsofthephosphoinositide3-kinasep110deltainteractionwithp85alphaandmembranesrevealsaspectsofregulationdistinctfromp110alpha.Structure,2011.19(8):p.1127-37.]。第IB类PI3K仅包括PI3Kγ，其包含p110γ[Stoyanov,B.,etal.,CloningandcharacterizationofaGprotein-activatedhumanphosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224):p.690-3.]催化亚基(其可与p101相关)[Stephens,L.R.,etal.,TheGbetagammasensitivityofaPI3Kisdependentuponatightlyassociatedadaptor,p101.Cell,1997.89(1):p.105-14.；Brock,C.,etal.,RolesofGbetagammainmembranerecruitmentandactivationofp110gamma/p101phosphoinositide3-kinasegamma.JCellBiol,2003.160(1):p.89-99.]或p84[Suire,S.,etal.,p84,anewGbetagamma-activatedregulatorysubunitofthetypeIBphosphoinositide3-kinasep110gamma.CurrBiol,2005.15(6):p.566-70.]调节亚基。PI3Kα和PI3Kδ对通常经受体酪氨酸激酶(RTK)的信号传导应答[Inukai,K.,etal.,Fiveisoformsofthephosphatidylinositol3-kinaseregulatorysubunitexhibitdifferentassociationswithreceptortyrosinekinasesandtheirtyrosinephosphorylations.FEBSLett,2001.490(1-2):p.32-8.]，而PI3Kγ经G-蛋白偶联受体(GPCR)发信号[Stoyanov,B.,etal.,CloningandcharacterizationofaGprotein-activatedhumanphosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224):p.690-3.；Maier,U.,A.Babich,andB.Nurnberg,Rolesofnon-catalyticsubunitsingbetagamma-inducedactivationofclassIphosph本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其立体异构体或其药用盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.07 CN PCT/CN2016/1088971.式(I)化合物或其立体异构体或其药用盐其中：R1为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为氢或C1-6烷基；R2为氢、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R11a；R3和R4，其可为相同或不同的，各自独立为氢、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R5和R6，其可为相同或不同的，各自独立为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R11b；R7、R8和R10，其可为相同或不同的，各自独立为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R11c；R9为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R11d；R11a、R11b、R11c和R11d，其可为相同或不同的，各自独立为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；且R12、R13和R14，其可为相同或不同的，各自独立为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷基氧基C1-6烷基-、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR15，其中R15为氢、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷基氧基C1-6烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，且其中作为R12、R13或R14或作为-OR15的部分的所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6烷基氧基C1-6烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R16；可替换地，(R12和R13)或(R13和R14)或(R12和R14)与它们所连接的原子一起形成包含0、1或2个独立选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的额外的杂原子的3-至8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环，且所述环任选取代有至少一个取代基R16；R16在其每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代有羟基的-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，其中Ra、Rb或Rc独立地为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或(Ra和Rb)或(Ra和Rb)或(Rb和Rc)与它们所连接的原子一起形成包含0、1或2个独立选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的额外的杂原子的3-至8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环。2.权利要求1的化合物，其为式(II)化合物或其立体异构体或其药用盐其中：R1为-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为氢或C1-6烷基；R2为氢、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R11a；R3和R4，其可为相同或不同的，各自独立为氢、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R5和R6，其可为相同或不同的，各自独立为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R11b；R7、R8和R10，其可为相同或不同的，各自独立为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：李菁，赵海波，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY