使用与原M2巨噬细胞分子抑制剂组合的嵌合抗原受体治疗癌症制造技术

技术编号:22173849 阅读:136 留言:0更新日期:2019-09-21 14:32
本发明专利技术提供了通过将包含与如本文所述的抗原结合的CAR的重组T细胞与例如本文所述的原M2巨噬细胞分子抑制剂组合给予来治疗与抗原表达相关的疾病的组合物和方法,该抗原例如是实体瘤抗原或在与TAM和/或MDSC相关的肿瘤上表达的抗原。本发明专利技术还提供了本文所述的试剂盒和组合物。

Treatment of cancer with chimeric antigen receptors combined with original M2 macrophage molecular inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用与原M2巨噬细胞分子抑制剂组合的嵌合抗原受体治疗癌症相关申请本申请要求2016年8月1日提交的美国序列号62/369589的优先权,将其内容通过引用以其整体并入本文。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且将该序列表通过引用以其整体特此并入。所述ASCII副本创建于2017年7月31日,名称为N2067-7113WO_SL.txt并且大小为1,549,304字节。
本专利技术总体上涉及工程化为表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞例如与另一种药剂例如原M2巨噬细胞分子(pro-M2macrophagemolecule)抑制剂组合用于治疗与癌抗原(例如实体瘤抗原或在与肿瘤相关巨噬细胞相关的癌细胞上的抗原)表达相关的疾病的用途,该抑制剂例如IL-13、IL-13Rα1、IL-4、IL-4Rα、IL-10或CSF-1的抑制剂。
技术介绍
许多恶性肿瘤患者采用标准疗法无法治愈。此外,传统的治疗选择通常会产生严重的副作用。在癌症免疫疗法方面已经进行了尝试,然而,若干障碍使得这难以达到临床上的有效性目标。虽然已经鉴定了数百种所谓的肿瘤抗原,但这些抗原通常来自自身,因此免疫原性差。此外,肿瘤利用几种机制使其自身抵制免疫攻击的启动和传播。这些机制中的一些涉及可与肿瘤细胞相关的非肿瘤细胞例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM),其可具有抑制免疫应答的表型例如M2表型。使用嵌合抗原受体(CAR)修饰的自体T细胞(CART)疗法的最新发展依赖于将T细胞重定向至癌细胞如B细胞恶性肿瘤上的合适细胞表面分子,该最新发展在利用免疫系统治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症的能力方面显示出有希望的结果(参见例如,Sadelain等人,CancerDiscovery[癌症发现]3:388-398(2013))。鼠来源的CART19(即“CTL019”)的临床结果已显示出在患有CLL以及儿童ALL的患者中建立完全缓解的希望(参见例如,Kalos等人,SciTranslMed[科学转化医学杂志]3:95ra73(2011)、Porter等人,NEJM365:725-733(2011)、Grupp等人,NEJM368:1509-1518(2013))。除了基因修饰的T细胞上的嵌合抗原受体识别和破坏靶细胞的能力之外,成功的治疗性T细胞疗法还需要具备随时间增殖和持续、在抑制其功能的环境中保持有效以及进一步监测恶性细胞逃逸的能力。T细胞的可变质量以及体内失能、抑制或耗尽将对CAR转化的T细胞的性能产生影响,此时技术实践人员对其具有有限的控制。虽然已经证明某些CAR转化的T细胞产物是有效的,但是需要具有增强功效的例如针对实体瘤及其相关免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的增强功效的CAR转化的T细胞疗法。
技术实现思路
本披露的特征至少部分在于使用表达嵌合抗原受体(CAR)分子(例如结合肿瘤抗原的CAR,该肿瘤抗原例如是在实体瘤或与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤的表面上表达的抗原)的免疫效应细胞(例如T细胞或NK细胞)治疗障碍如癌症(例如实体瘤或与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤)的组合物和方法。这些组合物包括且这些方法包括组合给予表达靶向肿瘤的CAR的免疫效应细胞(例如,T细胞或NK细胞)与原M2巨噬细胞分子抑制剂(例如,以下项的抑制剂:集落刺激因子1(CSF-1)、白细胞介素10(IL-10)、白细胞介素13(IL-13)、白细胞介素4(IL-4)、或存在于巨噬细胞细胞表面的针对IL-13或IL-4的受体(例如IL-13Rα1或IL-4Rα))。在一些实施例中,与单独的任何一种疗法相比,该组合保持或具有例如针对实体瘤或与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤的更好的临床有效性。不受理论束缚,本文显示使用原M2巨噬细胞分子抑制剂(例如,如本文所述)抑制巨噬细胞例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)向M2表型的极化,或逆转M2巨噬细胞例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的表型,从而去除对表达CAR的细胞例如表达CAR的T细胞的功能例如表达CAR的细胞的抗肿瘤或抗增殖活性的抑制源。本专利技术还涉及工程化细胞例如免疫效应细胞(例如,T细胞或NK细胞)与原M2巨噬细胞分子抑制剂(例如本文所述的原M2巨噬细胞分子抑制剂)组合用于治疗与肿瘤抗原的表达相关的障碍(例如癌症)的用途,这些工程化细胞表达结合肿瘤抗原(例如实体瘤抗原或与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤细胞上的抗原)的CAR分子,该肿瘤抗原例如是实体瘤抗原或与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤上的抗原。在第一方面,本专利技术提供了治疗患有与肿瘤抗原表达相关的疾病的受试者(例如患有癌症(例如实体瘤或与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤)的受试者)的方法,其包括向受试者给予:(i)CAR疗法,其包括包含例如表达嵌合抗原受体(CAR)(例如,如本文所述)的细胞,例如免疫效应细胞群。CAR包含肿瘤抗原结合结构域(例如,CAR的肿瘤抗原结合结构域结合CD19或CD123)、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域;以及(ii)原M2巨噬细胞分子抑制剂(例如,如本文所述)。在另一方面,本专利技术提供了包括包含(例如表达)嵌合抗原受体(CAR)的细胞例如免疫效应细胞群的CAR疗法,该CAR疗法用于与原M2巨噬细胞分子抑制剂组合以治疗患有与肿瘤抗原表达相关的疾病的受试者(例如,患有癌症(例如,实体瘤或与肿瘤相关巨噬细胞相关的肿瘤)的受试者)。CAR包含肿瘤抗原结合结构域(例如,CAR的肿瘤抗原结合结构域结合CD19或CD123)、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。在实施例中,顺序给予CAR疗法和原M2巨噬细胞分子抑制剂。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,在CAR疗法之前给予原M2巨噬细胞分子抑制剂。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,将原M2巨噬细胞分子抑制剂和CAR疗法同时或并行地给予。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,将CAR疗法以(a)单次输注或(b)多次输注(例如单剂量分成多次输注)给予,并且将原M2巨噬细胞分子抑制剂以(a)单剂量或(b)多剂量(例如第一和第二剂量以及任选地一个或多个后续剂量)给予。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,在给予原M2巨噬细胞分子抑制剂的第一剂量之后(例如,至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周或更长时间之后),例如并且在给予该抑制剂的第二剂量之前给予CAR疗法的剂量。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,将CAR疗法的剂量与给予原M2巨噬细胞分子抑制剂的第一剂量并行地(例如,在给予该抑制剂的2天内(例如,在2天、1天、24小时、12小时、6小时、4小时、2小时或更短的时间内))给予。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,将原M2巨噬细胞分子抑制剂的一个或多个后续剂量在原M2巨噬细胞分子抑制剂的第二剂量之后给予。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,给予多于一个剂量的原M2巨噬细胞分子抑制剂,并且将这些剂量每天两次(BID)、每天一次、每周一次、每14天一次或每月一次给予。在实施例中,包括在任何上述方面和实施例中,原M2巨噬细胞分子抑制剂的给予包括多剂量,包括至少7天,例如至少7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种CAR疗法,该CAR疗法包含细胞例如免疫效应细胞群,该细胞包含例如表达嵌合抗原受体(CAR),该CAR疗法用于与原M2巨噬细胞分子抑制剂组合使用以治疗患有与肿瘤抗原表达相关的疾病的受试者,其中该CAR包含肿瘤抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.01 US 62/369,5891.一种CAR疗法,该CAR疗法包含细胞例如免疫效应细胞群,该细胞包含例如表达嵌合抗原受体(CAR),该CAR疗法用于与原M2巨噬细胞分子抑制剂组合使用以治疗患有与肿瘤抗原表达相关的疾病的受试者,其中该CAR包含肿瘤抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。2.一种治疗患有与肿瘤抗原表达相关的疾病的受试者的方法,该方法包括向该受试者给予:(i)CAR疗法,该CAR疗法包含细胞例如免疫效应细胞群,该细胞包含例如表达嵌合抗原受体(CAR),其中该CAR包含肿瘤抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域;以及(ii)原M2巨噬细胞分子抑制剂。3.如权利要求1或2所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中顺序给予该CAR疗法和该原M2巨噬细胞分子抑制剂。4.如权利要求1-3中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中在该CAR疗法之前给予该原M2巨噬细胞分子抑制剂。5.如权利要求1-4中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中将该原M2巨噬细胞分子抑制剂和该CAR疗法同时或并行地给予。6.如权利要求1-5中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中将该CAR疗法以(a)单次输注或(b)多次输注(例如单剂量分成多次输注)给予,并且其中将该原M2巨噬细胞分子抑制剂以(a)单剂量或(b)多剂量(例如第一和第二剂量以及任选地一个或多个后续剂量)给予。7.如权利要求1-6中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中在给予该原M2巨噬细胞分子抑制剂的第一剂量之后(例如,至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周或更长时间之后),例如但在给予该抑制剂的第二剂量之前给予该CAR疗法的剂量。8.如权利要求1或5所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中将该CAR疗法的剂量与给予该原M2巨噬细胞分子抑制剂的第一剂量并行地(例如,在给予该抑制剂的2天内(例如,在2天、1天、24小时、12小时、6小时、4小时、2小时或更短的时间内))给予。9.如权利要求6-8中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中将该原M2巨噬细胞分子抑制剂的一个或多个后续剂量在该原M2巨噬细胞分子抑制剂的第二剂量之后给予。10.如权利要求1-9中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中给予多于一个剂量的该原M2巨噬细胞分子抑制剂,并且将这些剂量每天两次(BID)、每天一次、每周一次、每14天一次或每月一次给予。11.如权利要求1-10中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该原M2巨噬细胞分子抑制剂的给予包括多剂量,包括至少7天,例如至少7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月或更长时间的持续时间。12.如权利要求1-11中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中将该CAR疗法以一定剂量给予,该剂量包含至少约5x106、1x107、1.5x107、2x107、2.5x107、3x107、3.5x107、4x107、5x107、1x108、1.5x108、2x108、2.5x108、3x108、3.5x108、4x108、5x108、1x109、2x109、或5x109个细胞,例如CAR阳性细胞。13.如权利要求1-12中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该原M2巨噬细胞分子抑制剂是IL-13抑制剂、IL-4抑制剂、IL-13Rα1抑制剂、IL-4Rα抑制剂、IL-10抑制剂、CSF-1抑制剂、TGFβ抑制剂、JAK2抑制剂、细胞表面分子、氧化铁、小分子抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂、糖酵解途径抑制剂、线粒体靶向抗氧化剂或其组合。14.如权利要求13所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该原M2巨噬细胞分子抑制剂是小分子、抗体或其抗原结合片段、蛋白质(例如融合蛋白)、核酸(例如shRNA或siRNA)或基因编辑系统。15.如权利要求13所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该原M2巨噬细胞分子抑制剂是抗体或其抗原结合片段。16.如权利要求1-15中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CAR的该肿瘤抗原结合结构域结合CD123。17.一种CAR疗法,该CAR疗法包含细胞例如免疫效应细胞群,该细胞包含例如表达嵌合抗原受体(CAR),该CAR疗法用于与肿瘤靶向疗法组合使用以治疗患有与肿瘤抗原表达相关的疾病的受试者,其中:(i)该CAR包含结合CD123(CD123CAR)的肿瘤抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域;并且(ii)该肿瘤靶向疗法包括第二CAR疗法,该第二CAR疗法包含细胞例如免疫效应细胞群,该细胞包含例如表达CAR,该CAR包含结合除CD123之外的肿瘤抗原的肿瘤抗原结合结构域(例如,结合除CD123之外的实体瘤抗原或血液肿瘤抗原的CAR),其中将该CD123CAR以足以导致抑制M2巨噬细胞活性的量和/或时间给予。18.一种治疗患有与肿瘤抗原表达相关的疾病的受试者的方法,该方法包括向该受试者给予:(i)CAR疗法,该CAR疗法包含细胞例如免疫效应细胞群,该细胞包含例如表达嵌合抗原受体(CAR),其中该CAR包含结合CD123(CD123CAR)的肿瘤抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域;以及(ii)肿瘤靶向疗法,其中该肿瘤靶向疗法包括第二CAR疗法,该第二CAR疗法包含细胞例如免疫效应细胞群,该细胞包含例如表达CAR,该CAR包含结合除CD123之外的肿瘤抗原的肿瘤抗原结合结构域(例如,结合除CD123之外的实体瘤抗原或血液肿瘤抗原的CAR),其中将该CD123CAR以足以导致抑制M2巨噬细胞活性的量和/或时间给予。19.如权利要求17或18所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中抑制该M2巨噬细胞活性包括抑制巨噬细胞向M2表型的极化和/或M2巨噬细胞表型的逆转。20.如权利要求17-19中任一项所述使用的CAR疗法,其中该第二CAR疗法的该肿瘤抗原结合结构域结合CD19、间皮素或EGFRviii。21.如权利要求16-20中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中结合CD123的该CAR的该肿瘤抗原结合结构域包含表16、表18、表20、表22、表24、表25、表26、表27或表28中列出的任何CD123重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3);以及表17、表19、表21、表23、表24、表25、表26、表27或表28中列出的任何CD123轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。22.如权利要求16-21中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CD123结合结构域包含表26、表27或表28中列出的CD123结合结构域(例如scFv)氨基酸序列。23.如权利要求16-22中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CAR包含表26或表27中列出的CAR氨基酸序列(例如由其组成)。24.如权利要求1-15、17或18中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CAR的该肿瘤抗原结合结构域结合间皮素。25.如权利要求24所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CAR的该肿瘤抗原结合结构域包含表2、表3或表11中列出的任何间皮素重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3);以及表2、表4或表11中列出的任何间皮素轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。26.如权利要求24或25所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该间皮素结合结构域包含表2或表11中列出的间皮素结合结构域(例如scFv)氨基酸序列。27.如权利要求24-26中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CAR包含表11中列出的CAR氨基酸序列(例如由其组成)。28.如权利要求1-15、17或18中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CAR的该肿瘤抗原结合结构域结合EGFRvIII。29.如权利要求28所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该CAR的该肿瘤抗原结合结构域包含表5中列出的任何EGFRvIII重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3);以及表5中列出的任何EGFRvIII轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。30.如权利要求28或29所述使用的CAR疗法或所述的方法,其中该E...

【专利技术属性】
技术研发人员:S·吉尔M·鲁艾拉M·克利辛基斯基
申请(专利权)人:诺华股份有限公司宾夕法尼亚大学托管会
类型:发明
国别省市:瑞士,CH

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