含布罗莫结构域蛋白4(BRD4)的抑制剂制造技术

某些实施方案涉及BRD4布罗莫结构域的小分子选择性抑制剂。本文描述的化合物可用于调节在针对病毒分子模式的急性中性粒细胞响应中起作用的细支气管NFκB‑BRD4轴。本文描述的化合物可以开发成用于各种人类疾病和病症的预防和治疗剂。

Inhibitors Containing Bromo Domain Protein 4 (BRD4)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含布罗莫结构域蛋白4(BRD4)的抑制剂优先权声明本申请要求2016年12月16日提交的序列号为62/435421的美国临时专利申请的优先权，该申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助研究的声明无。序列表参考37CFR1.821-1.825要求的序列表与本申请一起以电子方式提交。序列表在此引入作为参考。
技术介绍
布罗莫结构域是由110个氨基酸组成的高度保守基序，发现于与染色质相互作用的蛋白质中，例如组蛋白乙酰化酶、转录因子和核小体重塑复合体(Zeng和Zhou,FEBSLett.2002,513:124-8)。含布罗莫结构域蛋白4(BRD4)属于布罗莫结构域和外末端蛋白(BET)家族(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，包含两个布罗莫结构域，并作为结合组蛋白中的乙酰化赖氨酸的染色质“阅读器”发挥作用(Wu等人,Mol.Cell2013,49:843-57；BelkinaandDenis,Nat.Rev.Cancer2012,12:465-77)。它是表观遗传阅读器，也是许多细胞类型中转录的关键调节因子。BRD4在调节细胞周期控制和转录延伸中起着重要作用，该转录延伸是由与P-TEFb相互作用所介导(Jang等人,Mol.Cell2005,19:523-34)。肿瘤组织中也检测到癌基因BRD4-NUT(French等人,CancerRes.2003,63:304-7)。BRD4最近被确定作为基底样乳腺癌(Shi等人,Cancercell2014,25:210-25)、NUT中线癌(NMC)、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、伯基特淋巴瘤等的癌症治疗靶点。同时，BRD4在炎症基因转录的诱导中也具有重要作用。BRD4通过与乙酰化RelA的特异性结合来与核因子κB(NF-κB)信号通路相关联，以刺激NF-κB依赖性炎症反应(Zou等人,Oncogene2014,33:2395-404)。BRD4被报道为纤维化并发症患者的潜在治疗靶点(Ding等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2015,112:15713-8)。此外，BRD4与HIV反式激活蛋白Tat竞争对PTEFb的结合，以抑制Tat介导的HIV启动子的反式激活(Bisgrove等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2007,104:13690-5)。BRD4抑制剂可以有效逆转潜在的艾滋病毒(Li等人,NucleicAcidsRes.2013,41:277-87)。此外，BRD4对神经元功能至关重要，并介导学习和记忆背后的转录调节。BRD4功能的丧失影响关键突触蛋白，这导致小鼠的记忆缺陷，但也降低癫痫的易感性(Korb等人,Nat.Neurosci.2015,18:1464-73)。最近，BRD4被证实为用于治疗慢性肺疾病中的与炎症耦合重塑相关的肺纤维化的体内靶标(Tian等人,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2016年10月28日)。因此，靶向BRD4代表了一种针对多种不同人类疾病的新治疗方法。目前，正在研究几种不同类别的BRD4抑制剂，包括苯二氮卓类、噻吩并二氮卓类、吡啶并二氮卓类、异恶唑类、喹诺酮类、吡咯并吡咯酮类、吡咯并吡啶类、吡唑并吡啶类和吡啶并吡嗪类，据报道它们与BRD4具有中度至高度的结合亲和力(Liu等人,J.Med.Chem.2017,60(11):4533-4558；Zhang等人,Chem.Rev.2015,115:11625-68；Ghoshal等人,ExpertOpin.Ther.Pat.2016,26:505-22；GaldeanoandCiulli,FutureMed.Chem.2016)。然而，它们中的大多数是泛BET抑制剂，而不是BRD4选择性抑制剂。虽然其中一些已经发展到临床试验，例如RVX-208、I-BET762、OTX-015、TEN-010和BAY-1238097，但没有一个得到FDA的批准。2015年秋季，开始了针对患有2型糖尿病和具有低HDL的高危心血管疾病患者的RVX-208三期临床试验。RVX-208在动脉粥样硬化中的二期临床试验结果仅显示动脉粥样硬化斑块的适度改善(Nicholls等人,Cardiovasc.DrugsTher.2012,26:181-7)。BRD4抑制剂在各种临床试验中的其他适应症包括NMC、进行性淋巴瘤、急性白血病和其他血液恶性肿瘤。仍然迫切需要鉴定有效的、选择性的和更像药物的BRD4抑制剂。由于BET蛋白广泛参与转录调控，因此更具选择性的抑制剂可能有助于实现同种型和/或结构域特异性，以避免临床副作用。鉴于JQ1被报道会导致小鼠的记忆缺陷(Korb等人,Nat.Neurosci.2015,18:1464-1473)，不穿过血脑屏障(BBB)的新型有效且特异的BRD4抑制剂有望成为有益于癌症和炎症或传染病患者的治疗剂，同时显示较少的神经病学上的副作用风险。因此，仍然需要通过合成BRD4抑制剂或向有需要的对象施用BRD4抑制剂来治疗或改善肺部疾病的另外的组合物和方法。
技术实现思路
气道上皮细胞中的NFκB-BRD4信号通路介导对多种病毒和病毒暴露的急性炎症反应。BRD4抑制显示出在体外完全阻断聚肌胞苷酸(poly(I:C))和/或呼吸道合胞体病毒诱导的炎症基因程序，以及在体内阻断气道炎症和中性粒细胞募集。BRD4布罗莫结构域的小分子选择性抑制剂被设计、合成，并被证明以亚微摩尔的亲和力对BRD4结构域(BD)具有特异性。本文描述的化合物可用于调节在针对病毒分子模式的急性中性粒细胞响应中起作用的细支气管NFκB-BRD4轴。某些实施方案涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐。某些方面涉及式I的化合物，其中：L为-N＝N-或-NH(CO)NH-；R1为H或C1至C4烷基或芳基烷基；R2、R3和R5独立地为H、-OH、烷基、烷氧基、卤素、-NH2或-CF3；R4为-OH、-NH2、-CF3、-(CH2)nR6，其中n为1至4，R6为-OH或-NH2、-O(CH2)mR7，其中m为1至4，R7为-OH或-NH2；或者R4和R5任选地连接以形成具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。在某些方面涉及式Ia的化合物，其中L为-N＝N-且R1为H。在某些方面，R2、R3、R4和R5如上所述。在另一方面，式Ia的化合物为ZL0420。另一方面涉及式Ib的化合物，其中L为-NH(CO)NH-。在某些方面，R2、R3、R4和R5如上所述。本专利技术的化合物涉及式Ib的化合物，其中R1为H。在另一方面，R4为-OH；-(CH3)nR6，其中n为1至4，R6为-OH；或-O(CH3)mR7，其中m为1至4，R7为-OH。某些实施方案涉及具有以下化学式的化合物：一种命名为ZL0454的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：某些实施方案涉及式II的化合物或其药学上可接受的盐。某些方面涉及式II的化合物，其中L2为-CH2-或-(CO)NH-；R2如上所述。R8为-OH、-OTs、烷氧基、酯、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的3至7元杂环、或-NR18R19，其中R18和R19独立地为H、烷基；或R18和R19任选地连接以形成具有1至3个杂原子的3至6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.16 US 62/435,4211.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：L为-N＝N-或-NH(CO)NH-；R1为H或C1至C4烷基或芳基烷基；R2、R3和R5独立地为H、-OH、烷基、烷氧基、卤素、-NH2或-CF3；R4为-OH、-NH2、-CF3、-(CH2)nR6，其中n为1至4，R6为-OH或-NH2、-O(CH2)mR7，其中m为1至4，R7是-OH或-NH2；或R4和R5任选地连接以形成具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L为-N＝N-且R1为H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为ZL0420，其具有以下结构：4.根据权利要求1所述的化合物，其中L为-NH(CO)NH-。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为H。6.根据权利要求4所述的化合物，其中R4为-OH；-(CH3)nR6，其中n为1至4且R6为-OH；或-O(CH3)mR7，其中m为1至4且R7为-OH。7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是：8.一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：9.一种具有式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：L2为-CH2-或-(CO)NH-；R2为H、-OH、烷基、烷氧基、卤素、-NH2或-CF3；R8为-OH、-OTs、烷氧基、酯、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的3至7元杂环、或-NR18R19，其中R18和R19独立地为H、烷基；或R18和R19任选地连接以形成具有1至3个杂原子的3至6元经取代或未经取代的杂环；X为C或N，其中X可以位于环的2、3、4、5或6位；R9和R10独立地选自H、-OH、卤素、-CF3、烷基、羟烷基、氨基或烷基氨基，或R9和R10任选地连接以形成具有1至3个杂原子并任选地被一个或多于一个选自烷基、乙酰基和羰基的取代基取代的5至6元杂芳基或杂环。10.根据权利要求9所述的化合物，其中L2为-CH2-且X为C。11.根据权利要求9所述的化合物，其中R8为经取代或未经取代的吗啉、哌啶或苯基。12.根据权利要求9所述的化合物，其中R8为-OH或-OTs。13.根据权利要求9所述的化合物，其中X为C。14.根据权利要求10所述的化合物，其中R9为-CF3且R10为H。15.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是：16.一种具有式IIc的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R2、R3和R5独立地为H、-OH、烷基、烷氧基、卤素、-NH2或-CF3；R4为-OH、-NH2、-CF3、-(CH2)nR6，其中n为1至4，R6为-OH或-NH2、-O(CH2)mR7，其中m为1至4，R7是-OH或-NH2；或R4和R5任选地连接以形成具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基；X为C、N或O，其中X可以位于环的2、3、4、5或6位；R9和R10独立地选自H、-OH、卤素、-CF3、烷基、羟烷基、氨基或烷基氨基，或R9和R10任选地连接以形成具有1至3个杂原子并任选地被一个或多于一个选自烷基、乙酰基和羰基的取代基取代的5至6元杂芳基或杂环。17.一种具有式III的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R11、R12和R13独立地为H、-OH、卤素、烷氧基、-NH2、-CF3、-(CO)R17，其中R17为烷基、烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：周嘉，艾伦·R·布拉西耶，田滨，刘志清，陈海樱，埃里克·吕廷，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US