用于评估消化道功能的组合物和方法技术

本发明专利技术披露了用于评估消化道功能的组合物和方法。具体地，本发明专利技术涉及用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，所述组合物包含第一荧光激发分子和第二荧光激发分子。本发明专利技术的组合物和方法被设计用来提供肠功能障碍的准确的、快速的、定点护理的或社区中的评估。

Compositions and methods for evaluating digestive tract function

【技术实现步骤摘要】
用于评估消化道功能的组合物和方法本申请是申请日为2014年11月12日的题为“用于评估消化道功能的组合物和方法”的中国专利申请号201480061761.6的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年11月11日提交的、标题为“用于评估消化道功能的组合物和方法”的美国临时申请号61/902,673的权益，将该申请的内容通过引用特此结合。
本披露涉及用于评估消化道功能的组合物和方法，更确切地说涉及用于评估消化道屏障功能的无创方法。
技术介绍
消化道粘膜完整性是面对临床医学的重大挑战。肠道的正常运作取决于具有足够吸收营养素的表面容量的连同具有足够结构完整性的粘膜，以维持该器官的衬里的屏障功能。异常增加的消化道渗透性很可能在炎性肠病(IBD)(即，克罗恩病和溃疡性结肠炎)中发挥作用，并且识别异常增加的消化道渗透性可以在诊断疾病、连同检测并调节针对消化道炎症的疗法中是非常有帮助的。识别增加的消化道渗透性可以有助于管理并不直接表现为肠道功能紊乱的各种障碍。这些障碍是非酒精性脂肪肝疾病、肝硬化、关节炎、糖尿病、和肠易激综合征。已经开发了探查小肠结构和功能的各种分子策略。所有这些策略的首要目标是直接或间接地评估肠上皮的结构完整性，该肠上皮由通过紧密连接和粘着连接相连的高度特化柱状上皮细胞的地毯状覆盖物构成。选择分子探查吸收和渗透性的能力。通常，通过用在饮食中未发现的物质激发宿主检测导致增加的跨粘膜的被动扩散的完整性病变，并且通过研究血液和尿液评估其吸收和/或清除。在该模型中，吸收和排泄是异常的。相反，通过给予在健康和疾病情况下容易吸收的激发物质评估消化道运输能力，但是其中吸收受表面可用性限制(因为在解剖的短消化道或减少的绒毛表面积中会受阻)。然后在尿液和血液中测量此类物质，并且吸收反映了适当质量的消化道。最广泛使用的测试被称为乳果糖与甘露醇比率(L:M)。口服给予糖(即，乳果糖和甘露醇)，并且在尿液中测量它们的排泄。测试的基础在于它们的两个有差别的分子量。较大的糖，乳果糖，MW＝342，在通过由完整的上皮衬里的完整消化道进行转运的过程中是最低限度地被吸收的，具有高强紧密连接功能，并且因此这种二糖被认为是几乎不可渗透的。较小的糖，甘露醇(MW＝182)，相比之下，是通过经由跨细胞途径的完整的连同受损的(可渗透的)消化道吸收，并且该吸收与消化道的吸收能力是成比例的。这两种糖分布在全身的亲水性区室中，并且然后通过肾小球滤过清除。然后在尿液中对其进行顺序测量。共同给予、和在尿液中比率的使用消除了单分子评估，因为该比率独立于激发糖的胃排空、或部分呕吐。已经使用其他糖来测量小肠和大肠渗透性，并且包括鼠李糖和三氯蔗糖和D-木糖。测量激发物质可以在技术上是困难的。如果寻求峰值或重复的循环值，那么需要静脉切开术，并且存在关于峰值动力学的假设。尿液收集是较小创伤的，但是通常经多个小时进行，并且很麻烦进行。间接测试，例如测量反映未消化糖的细菌代谢，需要专用设备。因此，标本采集、处理、和分析都是非常关键的，并且难以进行。因此，仍存在用于评估消化道功能的改进的方法和组合物的需要。
技术实现思路
因此，诸位专利技术人在此披露了用于评估消化道功能的新的组合物和方法。这些方法被设计为非创伤性的、灵敏的、和方便的。提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能、以及非常确切地屏障完整性的组合物，该组合物包括荧光激发分子，其中该荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收。提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，该组合物包括至少两种荧光激发分子，其中一种荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收，并且另一种基本上由健康消化道吸收。该第二分子可以具有与第一激发分子不同的光物理特性。因此，这两种分子显示出不同的吸收和发射波长，并且允许消化道吸收和渗透性的实时测量。提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的荧光激发分子的组合物给予到该受试者的消化道中，其中该荧光激发分子未基本上由健康消化道吸收；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的包含两种荧光激发分子的组合物-未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子，和基本上被健康消化道吸收的第二荧光激发分子-给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。通过将所检测的未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光与基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光相比，来评估消化道功能。这两种荧光激发分子可以具有不同的光物理特性，允许同时测量两种分子的荧光。提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的试剂盒，该试剂盒包括：包含一种或多种口服给予的荧光激发分子的组合物(其中该一种或多种荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收)、以及用于在该受试者中评估消化道功能的书面说明，这些书面说明包括如下步骤：将有效量的组合物给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。附图说明图1显示荧光激发分子的实施例，其中该荧光染料轭合至甘露醇；图2显示向受试者给予的可渗透和不可渗透的荧光激发分子的预期荧光测量数据；图3显示在静脉内或口服给予单剂量的实例化合物1后的斯普拉-道来大鼠中，实例1的血浆浓度对比时间的曲线；图4显示实例化合物2的发射光谱；图5显示通过肾系统从身体清除实例化合物3；图6显示针对组合物的预期荧光对比时间的曲线，这些组合物包括在健康消化道和患病消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的两种激发分子；图7显示针对组合物的预期荧光对比时间的曲线，这些组合物包括在具有近端损伤的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的两种激发分子；以及图8显示针对组合物的预期荧光对比时间的曲线，这些组合物包括在具有远端损伤的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的两种激发分子；具体实施方式缩写与定义为了促进对本披露的理解，如在此使用的大量术语和缩写定义如下：当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的要素时，冠词“一种”(“a”、“an”)、“该”和“所述”旨在表示存在这些要素中的一个或多个。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在为包括在内的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。当术语“和/或”在两项或更多个项的列表中使用时，意指所列出项的任何一项可以单独或与所列出项的任何一项或多项组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B之一或二者，即单独A、单独B或A和B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独A、单独B、单独C、A和B组合、A和C组合、B和C组合或A、B和C组合。如在此使用的术语“约”当指代可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时意在涵盖指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％、或甚至0.1％的变化。如在此使用的术语“消化道(gut)”表示胃肠道或消化管道(又称本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，所述组合物包含第一荧光激发分子和第二荧光激发分子，其中所述第一荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收；所述第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收；所述组合物口服给予至所述受试者；并且所述第一荧光激发分子和/或所述第二荧光激发分子是吡嗪或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2013.11.11 US 61/902,6371.用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，所述组合物包含第一荧光激发分子和第二荧光激发分子，其中所述第一荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收；所述第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收；所述组合物口服给予至所述受试者；并且所述第一荧光激发分子和/或所述第二荧光激发分子是吡嗪或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一荧光激发分子包括荧光染料。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一荧光激发分子和/或所述第二荧光激发分子选自3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]氨甲酰基}吡嗪和3,6-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,5-吡嗪二甲酰胺。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述第二荧光激发分子包括荧光染料。5.有效量的包含两种荧光激发分子的组合物在制备用于在有需要的受试者中评估消化道功能的药物中的应用，其中，所述评估包括如下步骤：a.口服给予有效量的包含两种荧光激发分子的组合物到所述受试者的消化道中，其中，第一荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收，其中第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收；并且其中所述第一荧光激发分子和/或所述第二荧光激发分子吡嗪或其药学上可接受的盐；b.用非电离辐射照射由所述受试者的消化道吸收的所述组合物，其中所述辐射引起所述组合物发荧光；c.检测所述组合物中各荧光激发分子的荧光；并且d.基于检测的荧光，评估所述受试者的消化道功能。6.如权利要求5所述的应用，其中该非电离辐射具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·B·多尔休，S·J·汉利，P·I·塔尔，
申请(专利权)人：R·B·多尔休，S·J·汉利，P·I·塔尔，
类型：发明
国别省市：美国,US