包括给药COBIMETINIB和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及包括给药COBIMETINIB和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法。本发明专利技术总体涉及分子生物学和生长因子调控领域。更具体地，本发明专利技术涉及治疗病理学病症(例如癌症)的疗法。更加具体地，本发明专利技术涉及包含cobimetinib和威罗菲尼的组合物及其在治疗BRAF‑V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤中的用途。

Combination therapy including COBIMETINIB and Verofinil for melanoma

【技术实现步骤摘要】
包括给药COBIMETINIB和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法本申请是申请日为2013年08月15日、中国申请号为201380042815.X、专利技术名称为“包括给药COBIMETINIB和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法”的专利技术申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求美国专利申请号61/684,673(于2012年8月17日提交)、美国专利申请号61/705,575(于2012年9月25日提交)、美国专利申请号61/706,026(于2012年9月26日提交)、美国专利申请号61/722,725(于2012年11月5日提交)和美国专利申请号61/780,708(于2013年3月13日提交)的优先权，其全部内容引入本文作为参考。专利
本专利技术总体涉及分子生物学和信号转导领域。更具体地，本专利技术涉及治疗病理学病症(例如癌症)的疗法。专利技术背景癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。在世界范围内，黑色素瘤病例数的增长速度比任何其他的人类癌症都要快(Roberts等人，Br.J.Dermatol(2002)146:7-17，Boyle等人，Annoncol(2004)15:5-6)。尽管每年发病率在不同人种之间有所不同，但是通常情况下，白皮肤的高加索人的发病率攀升最快(大约每年3-7％)。据估计，每年全世界有约13.2万黑色素瘤新增病例，并且有约3.7万例由黑色素瘤导致的死亡。在2009年，美国有6.872万黑色素瘤新增病例且由黑色素瘤造成8650例死亡(Jemal等人，CACancerJClin(2009)59:225-49)。黑色素瘤患者的临床疗效高度取决于其所处阶段。转移性黑色素瘤是最致命的癌症之一。尽管最近成功研发出针对黑色素瘤的新疗法，但是绝大多数患者最终还是死于他们的疾病；因此，在这部分黑色素瘤患者群体中，对疗效的改善仍存在显著的未得到满足的需要。威罗菲尼(Vemurafenib)获得了FDA批准用于治疗BRAFV600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，其使用的是4800BRAFV600突变Test(参见[威罗菲尼]药品说明书)。与达卡巴嗪相比，威罗菲尼使得死亡风险下降63％且使得疾病进展或死亡的风险降低74％(Chapman等人，NEJM(2011)364(26):2507-16。此外，威罗菲尼治疗导致应答率始终高于50％且OS中位数为14至16个月(Flaherty等人，NEJM(2010)363:809-819；Chapman等人，同上；Sosman等人，NEJM(2012)366(8):707)。专利技术概述本专利技术提供了治疗病理学病症(例如癌症)的组合疗法，其中将MEK抑制剂与BRAF抑制剂组合，从而提供显著的抗肿瘤活性。具体地，本专利技术提供了将BRAF抑制剂与MEK抑制剂组合用于患有BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验数据。在一个方面，提供了治疗(例如，治疗性治疗)患有BRAFV600突变阳性癌症的患者(在本文中可互换地称作“个体”)的方法，包括向该患者给药(i)第一组合物，其包含[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-[(2S)-2-哌啶基]-1-氮杂环丁烷基]甲酮(化合物II)，或其药学上可接受的盐；和(ii)第二组合物，其包含丙-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(化合物I)，或其药学上可接受的盐，在28天周期的第1至28天以960mg的剂量，每日两次。在一个方面，提供了治疗(例如，治疗性治疗)患有BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的方法，包括向该患者给药(i)包含化合物II或其药学上可接受的盐的第一组合物，在28天周期的第1至21天以60mg剂量(例如，60mg的片剂，一片)；和(ii)包含化合物I或其药学上可接受的盐的第二组合物，在28天周期的第1至28天以960mg的剂量(例如，240mg的片剂，4片)，每日两次。在一些实施方式中，化合物I或其药学上可接受的盐基本上是无定形形式。在一些实施方式中，化合物I或其药学上可接受的盐是无定形形式。在一些实施方式中，化合物I或其药学上可接受的盐包含在用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯形成的固体分子复合物中，从而使其固定为其无定形形式。在一些实施方式中，在所述复合物中化合物I或其药学上可接受的盐和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)的各自量的比例为约1:9至约5:5。在一些实施方式中，在所述复合物中化合物I或其药学上可接受的盐和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的各自量的比例为约2:8至约4:6。在一些实施方式中，在所述复合物中化合物I或其药学上可接受的盐和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的各自量的比例为约3:7。在一些实施方式中，所述第二组合物包括混合物，其中该混合物重量的约97％为上述固体分子复合物且该混合物重量的约3％为二氧化硅。在一些实施方式中，所述第二组合物包括上述固体分子复合物在药学上可接受的载体中的混悬液。在一些实施方式中，所述第二组合物包括片剂，其包含化合物I或其药学上可接受的盐和HPMC-AS的固体分子复合物。在一些实施方式中，化合物I以片剂提供。在一些实施方式中，化合物I以240mg片剂提供(即，包含240mg的化合物I的片剂)。在一些实施方式中，化合物I以市售为的片剂提供。在一些实施方式中，包含化合物II的第一组合物包含乳糖一水合物、维晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或多种。在一些实施方式中，化合物II以片剂提供，所述片剂包含乳糖一水合物、维晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述片剂包含片剂包衣，该包衣包含部分水解的聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350和滑石。在一些实施方式中，化合物II以20mg片剂、40mg片剂或60mg片剂(即，包含60mg化合物II的片剂)提供。在一些实施方式中，化合物II以60mg片剂提供。在一些实施方式中，所述60mg片剂提供于药丸盒(pillcard)或罩泡包装中。在一些实施方式中，可同时或相继给药，且可以组合制剂或分开的制剂给药。在一些实施方式中，第一组合物(包含化合物II)与第二组合物(包含化合物I)相继给药(包括但不限于：给药一片或多片包含化合物I的片剂，然后给药一片或多片化合物II的片剂；给药一片或多片化合物I的片剂，然后给药一片或多片化合物II的片剂，然后给药一片或多片化合物I的片剂)。在一些实施方式中，第一组合物在第二组合物之前给药。在一些实施方式中，第二组合物在第一组合物之前给药。在一些实施方式中，第一组合物与第二组合物同时给药。在一些实施方式中，第一组合物与第二组合物同时给药，然后给药第一化合物。在一些实施方式中，所述第一和第二组合物以组合制剂提供(在一些实施方式中，作为片剂)。在一些实施方式中，将所述第一和第二组合物共同配制(co-formulated)(例如，作为药物制剂)。在一些实施方式中，在给药第一个960mg(例如，240mg片剂，四片)剂量的化合物I或其药学上可接受的盐后约12个小时，给药第二个960mg剂量(例如，240mg片剂，四片)的化合物I或其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药品，其包含(i)第一组合物，其包含[3,4‑二氟‑2‑[(2‑氟‑4‑碘苯基)氨基]苯基][3‑羟基‑3‑[(2S)‑2‑哌啶基]‑1‑氮杂环丁烷基]甲酮(化合物II)，或其药学上可接受的盐；和(ii)第二组合物，其包含丙‑1‑磺酸{3‑[5‑(4‑氯苯基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羰基]‑2,4‑二氟‑苯基}‑酰胺(化合物I)，或其药学上可接受的盐；以组合制剂同时或相继地用于治疗BRAF

【技术特征摘要】
2012.08.17 US 61/684,673;2012.09.25 US 61/705,575;1.药品，其包含(i)第一组合物，其包含[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-[(2S)-2-哌啶基]-1-氮杂环丁烷基]甲酮(化合物II)，或其药学上可接受的盐；和(ii)第二组合物，其包含丙-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(化合物I)，或其药学上可接受的盐；以组合制剂同时或相继地用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，其中将所述化合物II在28天周期的第1至21天以60mg的剂量进行给药，且其中将化合物I在28天周期的每天以960mg的剂量每日给药两次。2.试剂盒，其包含(i)包含化合物II或其药学上可接受的盐的第一组合物；和(ii)包含化合物I或其药学上可接受的盐的第二组合物。3.延长患有BRAFV600突变阳性的不可切...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·布雷，I·T·钱，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH