一种化合物及其制备方法和其作为c-Met抑制剂的应用技术

本发明专利技术提供一种化合物及其制备方法和其作为c‑Met抑制剂的应用，该化合物，其具有式(X)所示结构：其中，A为氢或

A compound and its preparation method and its application as c-Met inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法和其作为c-Met抑制剂的应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和其作为c-Met抑制剂的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。癌症是由多种因素引起的复杂性疾病，也被称为恶性肿瘤，其特征为异常细胞的失控生长并向其它部位扩散，进而引起组织和器官衰竭，最终导致死亡。根据最新的WHO统计数据，由于癌症导致的死亡数量每年高达数百万，到2030年全球各类癌症患者的数量将达到2200万，严重威胁了人类健康和生活质量。在与肿瘤发生发展密切相关的各类生物靶标中，作为受体酪氨酸激酶重要成员之一的c-Met(间充质上皮细胞转化因子)，被广泛认为是干预和治疗癌症的重要靶标，有望为各种肿瘤的治疗提供更多的机会。c-Met是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体(HGF)，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关。研究表明HGF/c-Met信号通路的紊乱传导与多种癌症的发生和转移密切相关。在各种类型的癌症病人中，在其肿瘤的发生和转移过程中均有HGF/c-Met过度表达和基因扩增。另外，在卵巢癌、肝癌、肾癌和头颈癌等多种癌症中发现了c-Met的激活突变，特别是c-Met外显子14跳跃突变将抑制c-Met受体的降解，将使致癌活性增加。因此，c-Met扩增与患者预后不良和针对表皮生长因子家族成员的药物的获得性耐药性也密切相关。此外，c-Met与多种细胞信号转导通路(包括EGFR，胰岛素样生长因子受体(IGFR)和KRAS信号通路)存在广泛的交叉效应(cross-talk)。因此，c-Met是抗肿瘤领域非常重要的靶点。目前报道的c-Met抑制剂根据化学结构特征及其与c-Met激酶的结合模式，主要分为三类。TypeI类抑制剂：此类是ATP竞争性抑制剂，与蛋白结合呈现“U型”结合模式。代表性化合物有Crizotinib、S49076、AMG337和Volitinib。TypeII类抑制剂：此类通常是ATP竞争性的多靶点c-Met激酶抑制剂。该类抑制剂与靶点进行结合时构象更为舒展，并且它们的特点是相对较高的分子量和亲脂性，代表性化合物有Cabozantinib、Foretinib、BMS-777607、Altiratinib和Merestinib。TypeIII类抑制剂：属于非ATP竞争性c-Met激酶抑制剂，代表性化合物有Tivantinib(ARQ197)。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一类化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有c-Met抑制活性。具体地，本专利技术的技术方案如下所述：在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：其中，A为氢或B为C为不存在或者为苯环，当C为苯环时其与母核结构形成喹唑啉基团；L1为-NH-CH2-或者-O-；L2为不存在或者为-NH-；X为C或N；Y为O或S；R1为卤素或-NO2；R2为或-COR5；R3选自卤素、烷基和烷氧基；R4、R5各自独立地为C3-C6饱和或不饱和环烷基、芳基或杂芳基；所述环烷基、芳基或杂芳基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、烷基和取代烷基。在本专利技术的一些实施方式中，R3选自卤素、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基。在本专利技术的一些实施方式中，R4、R5各自独立地为C3-C6环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基；所述环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、C1-C5烷基和取代烷基。在本专利技术的一些实施方式中，R3选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基中的一个或两个；在本专利技术的一些实施方式中，R4为环丙基、苯基、吡啶基或噻吩基；所述环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、甲基或三氟甲基；优选地，R5为甲基或环丙基。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物具有式(I)或式(II)所示结构：其中，X、L2、R1、R2、R3的定义同上文中所述。在本专利技术的一些实施方式中，式(I)化合物具有式(I’)或式(I”)结构：其中，R1、R2的定义同上文中所述；在本专利技术的一些实施方式中，式(I”)化合物具有以下结构：其中，R1、R2的定义同上文中所述。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物选自以下结构：在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了制备上述化合物的方法，其包括以2,4-二氯嘧啶为起始原料，经过两步亲核取代得到中间体A3，中间体A3经HCl/EA溶液脱去Boc保护基再与含不同取代基的磺酰氯发生亲核取代得到目标化合物，反应路线如下：其中，R2的定义同上文中所述；在本专利技术的一些实施方式中，所述方法包括：以2,4-二氯嘧啶为起始原料，经过两步亲核取代得到中间体B，中间体B(2-3)经HCl/EA溶液脱去Boc保护基再与含不同取代基的酰氯或磺酰氯发生亲核取代得到目标化合物，反应路线如下：其中，R1、R2的定义同上文中所述；在本专利技术的一些实施方式中，所述方法包括：以2-氨基-4-氯苯甲酸(C1)为起始原料，经过环合和氯化反应得到中间体C4；以对羟基苯甲酸为起始原料，经过亲核取代、酯的肼解得到中间体C8，中间体C8与含不同取代基的异(硫)氰酸酯发生亲核取代、酚羟基的脱保护得到中间体C10，最后与中间体C4发生亲核取代得到目标化合物，反应路线如下：其中，R3的定义同上文中所述。在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种组合物，其含有如上所述的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种药物制剂，其含有如上所述的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或包含该化合物或其异构体或其药学上可接受的盐的组合物，与至少一种药学上可接受的辅料或载体。本专利技术所述组合物指包括治疗有效量的规定成分的药物产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。本专利技术所述的组合物尤其指药物组合物，其通常是安全、无毒且为生物学上所需要的，因此，本专利技术中所述药学上可接受的载体或辅料是无毒且安全的，而且其与本专利技术所述化合物的组合也是无毒且安全的。本专利技术所述的药学上可接受的载体和辅料通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。合适的载体和辅料的实例包括葡萄糖、水、甘油、乙醇、丙二醇、玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、海藻酸、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚山梨酯80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、环糊精或其衍生物，比如((2-羟基丙基)-环糊精)和(2-羟基乙基)-环糊精，其又称为HPCD、聚乙二醇化蓖麻油、泊洛沙姆(比如泊洛沙姆407或188)；亲水载体、疏水载体，或其组合等。疏水载体包括，例如脂肪乳剂、脂质、聚乙二醇化磷脂、生物相容的聚合物、脂质球、脂质体、小囊泡、聚合物基质、颗粒等等。载体在药物组合物中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。本专利技术所述的组合物，可以以选自以下任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其具有式(X)所示结构：

【技术特征摘要】
1.化合物，其具有式(X)所示结构：其中，A为氢或B为C为不存在或者为苯环，当C为苯环时其与母核结构形成喹唑啉基团；L1为-NH-CH2-或者-O-；L2为不存在或者为-NH-；X为C或N；Y为O或S；R1为卤素或-NO2；R2为或-COR5；R3选自卤素、烷基和烷氧基；R4、R5各自独立地为C3-C6饱和或不饱和环烷基、芳基或杂芳基；所述环烷基、芳基或杂芳基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、烷基和取代烷基；或者，式(X)化合物的异构体或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自卤素、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基；优选地，R4、R5各自独立地为C3-C6环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基；所述环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、C1-C5烷基和取代烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3选自F、Cl、Br、甲基和甲氧基中的一个或两个；优选地，R4为环丙基、苯基、吡啶基或噻吩基；所述环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、甲基或三氟甲基；优选地，R5为甲基或环丙基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(I)或式(II)所示结构：其中，X、L2、R1、R2、R3的定义同权利要求1至3中任一项中所述。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物具有式(I’)或式(I”)结构：其中，R1、R2的定义同权利要求1至3中任一项中所述；优选地，式(I”)化合物具有以下结构：其中，R1、R2的定义同权利要求1至3中任一项中所述。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：7.制备权利要求1至6...

【专利技术属性】
技术研发人员：李荀，李栋，洪仁元，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37