2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗感染的新药德拉沙星中间体2,6‑二氨基‑3,5‑二氟吡啶的制备方法，以2,3,5,6‑四氟吡啶作为原料，通过亲核反应、脱除反应得到2,6‑二氨基‑3,5‑二氟吡啶。本发明专利技术为抗菌药德拉沙星中间体提供一个新的合成路线，反应步骤容易控制，对反应装置要求不高，能够实现稳定的工业化生产制备。

Preparation of 2,6-diamino-3,5-difluoropyridine

【技术实现步骤摘要】
2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法
本专利技术涉及2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，属于化学合成

技术介绍
抗菌药物对于对抗致病菌感染，降低疾病发生率，增强体质具有十分重要的作用。但是，随着抗菌药的广泛使用，抗菌药物的滥用情况也越来越严重，致病菌的耐药性逐渐增加，导致抗菌药的抗菌效力不断下降。由耐药性病原体引起的感染病越来越具有挑战性，革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的耐药性不断增加，导致高的发病率和死亡率。在细菌耐药性增加的时代，急性细菌性皮肤和皮肤感染(ABSSSI)作为临床常见的疾病之一，其发病率和住院率逐年上升，并伴有严重的并发症，是一个具有挑战性的医学难题。德拉沙星是2017年6月美国FDA批准其用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的一种新型的氟喹诺酮类广谱抗菌药，它具有阴离子特性，在酸性条件下具有较好的抗菌活性，通过抑制细菌DNA的复制过程，从而达到杀菌的作用。德拉沙星对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，它有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染，肺炎，心内膜炎以及其他重感染性疾病。2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶作为德拉沙星的重要中间体，由于其分子结构上含氟和氨基，其合成工艺的开发引起化学工作者的关注。目前已报道的制备2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的方法主要有：方法一：JournalofFluorineChemistry,2009,130,461-465。文献中作者将2,3,5,6-四氟吡啶和氨水在150℃、高压釜中反应67小时。该方法需要高温高压，对反应釜有强烈的腐蚀性。条件比较苛刻，且收率低，不适合工业化生产。方法二：CN109251167。专利中作者同样使用2,3,5,6-四氟吡啶和氨水反应，30℃密闭反应3小时，由于氨水刺激性和腐蚀性较大，需要在密闭器中反应，对反应装置要求较高，不利于工业化生产。方法三：专利WO200615194。专利中作者以2,3,5,6-四氟吡啶为原料，先和苄胺生成N2,N6-二苄基-3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶，然后使用20％氢氧化钯氢化得到目标产物2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶，该方法用到价格昂贵的钯催化剂，同时第一步反应中需要150-170℃高温，不适合工业化生产。从以上文献报道的方法可以看到，有的反应温度高，反应条件苛刻，有的用到比较贵的催化剂，还存在收率低的缺点，目前工业化生产尚缺少一种简单、方便的方法，为了解决工业化生产问题，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的路线，为国内外仿制药企业提供一个新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种新的2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，该方法步骤容易控制、条件比较温和且收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，以2,3,5,6-四氟吡啶作为原料，通过与磺酰胺的亲核反应得到中间体(I)，(I)经过脱除反应得到2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶(II)，合成路线如下：其中R为甲基、乙基、叔丁基、苯基或对甲苯基。进一步的，具体包括以下步骤：步骤1)以2,3,5,6-四氟吡啶为原料，在非质子极性溶剂中，在碱的作用下，通过亲核反应得到I；步骤2)化合物I在酸的作用下，通过脱除反应得到化合物II，即得。进一步的，步骤1)中，所用碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺中的一种或两种以上混合碱。进一步的，步骤1)中，所用溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMA中的一种或两种以上混合溶剂。进一步的，步骤1)中，反应温度为80-100℃，反应时间为10-16h。进一步的，步骤2)中，所用酸为盐酸、硫酸中的一种。进一步的，步骤2)中，反应溶剂为乙酸、乙醇、水中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为0-25℃，反应时间为1-2h。本专利技术所达到的有益效果：本专利技术提供了一种新的2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，运用2,3,5,6-四氟吡啶和磺酰胺通过亲核反应得到中间体I，之后中间体I在酸的作用下脱除RSO2-基团得到目标化合物，反应条件比较温和，对反应装置要求不高，第二步脱除反应避免使用价格昂贵的钯试剂，不仅降低了成本，而且简化了操作步骤，且取得较好的收率，目前还没有相关文献报道这种合成2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的方法，且通过对比各种胺的亲核取代反应发现，烷基胺类虽然也可以取得较好的收率，但是反应条件都比较苛刻，且会产生大量废固，后处理很复杂，不利于放大；磺酰胺类的反应后处理简单，不会产生很多废固，绿色环保，这对于研发2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法并放大化生产，具有重要意义。具体实施方式下面对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。实施例一：将2,3,5,6-四氟吡啶(151g)溶于100gN-甲基吡咯烷酮中，缓慢加入130g碳酸钾，之后加入叔丁基磺酰胺(302g)的N-甲基吡咯烷酮溶液，室温搅拌一段时间，升温至40-50℃反应1h，再升温至80-100℃反应10-16h。采用液相色谱(LC)中控原料反应完毕，停止反应，降温，加入2400g水，用500gDCM萃取三次，有机相用1500g3M盐酸调节pH＝5-6，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗一次，水洗一次，蒸干得380g化合物I(收率99％)。1HNMR(CDCl3)δ7.05(s,1H),4.7(m,2H),1.28(m,18H)。实施例二：将3L浓盐酸加入化合物I(实施例一产物，380g)中，室温反应2h，LC原料消失，加入1L水稀释，静置，得到的固体水洗、干燥得到粗品，用异丙醇精制得到136g化合物II(收率95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.02(s,1H),4.23(m,4H)；mp：155-159℃。实施例三：将2,3,5,6-四氟吡啶(151g)溶于100gDMF中，缓慢加入130g碳酸钾，之后加入苯磺酰胺(314g)的DMF溶液，室温搅拌一段时间，升温至40-50℃反应1h，再升温至80-100℃反应10-13h。LC中控原料反应完毕，停止反应，降温，加入2400g水，用500g乙酸乙酯萃取三次，有机相用1500g3M盐酸调节pH＝5-6，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干得412g化合物I(收率97％)。1HNMR(CDCl3)δ7.07(s,1H),7.68-7.60(m,4H),7.87(m,2H),7.99-7.90(m,4H),4.9(m,2H)。实施例四：将500mL浓硫酸加入化合物I(实施例三产物，412g)中，室温反应1h，LC原料消失，缓慢加入1L饱和碳酸钠溶液，1L乙醚萃取两次，合并有机相，水洗，盐水洗，减压蒸馏得到粗品，用异丙醇精制得到139g化合物II(收率96％)。1HNMR(CDCl3)δ7.02(s,1H),4.23(m,4H)；mp：155-159℃。以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本专利技术的保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,6‑二氨基‑3,5‑二氟吡啶的制备方法，其特征是，以2,3,5,6‑四氟吡啶作为原料，通过与磺酰胺的亲核反应得到中间体(I)，(I)经过脱除反应得到2,6‑二氨基‑3,5‑二氟吡啶(II)，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征是，以2,3,5,6-四氟吡啶作为原料，通过与磺酰胺的亲核反应得到中间体(I)，(I)经过脱除反应得到2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶(II)，合成路线如下：其中R为甲基、乙基、叔丁基、苯基或对甲苯基。2.根据权利要求1所述的2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：步骤1)以2,3,5,6-四氟吡啶为原料，在非质子极性溶剂中，在碱的作用下，通过亲核反应得到I；步骤2)化合物I在酸的作用下，通过脱除反应得到化合物II，即得。3.根据权利要求1所述的2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，其特征是步骤1)中，所用碱为碳酸钾、碳酸铯、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：张中剑，刘现军，郑行行，余飞飞，黄文飞，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32