一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物及其制备方法，所述石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物的制备原料包括模板分子、功能单体、交联剂、引发剂和致孔剂；所述模板分子为石杉碱甲；所述功能单体为甲基丙烯酸、丙烯酰胺、4‑乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甲酯或N‑异丙基丙烯酰胺；所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯或三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯；所述引发剂为偶氮二异丁腈；所述致孔剂为甲醇、乙腈或甲醇和乙腈的混合物。本发明专利技术制备的印迹聚合物吸附量大、缓释效果明显，所用的制备方法操作简单，反应条件温和，所用原料廉价易得。

A sustained and controlled release molecularly imprinted polymer of huperzine A and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物及其制备方法
本专利技术属于缓控释药物的高分子功能材料类，具体涉及一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物及其制备方法。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一种起病隐匿的进行性发展的中枢神经系统退行性疾病。常见发病人群为老年人。其临床特征为记忆功能障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆，病因尚不明确且尚无治愈阿尔兹海默症的药物。经有关调查数据显示，AD症多发于老年人，随着近年来世界人口老龄化，阿尔兹海默症的治疗受到越来越多世界医学界研究者的关注。根据AD症的发病机理，目前被广泛使用的治疗药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesteraseinhibitor，AChEI)，已被临床应用的乙酰胆碱酯酶抑制剂分别是毒扁豆碱、他克林、多奈呱齐、加兰他敏、艾斯能、石杉碱甲等。石杉碱甲(HuperzineA)是从多年生草本植物蛇足石杉中提取出来的一种生物碱，结构如下：其化学结构独特，选择性高，易透过血脑屏障，与同类治疗AD症的药物相比，其口服利用度高，可以长时间持续抑制乙酰胆碱酯酶的活性，具有可逆性，并且其对肝脏功能的毒副作用更小。国内临床大量医学数据表明，石杉碱甲对早期阿尔兹海默症有良好的改善效果。目前市售的石杉碱甲制剂给药形式多为口服或注射，且需一天内多次给药。对于进行性和认知功能缺损的老年患者，频繁给药存在很大的给药依从性问题，也给陪护人员增加了麻烦。因此，研发一种可以有效地控制、延长药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄过程,减少给药次数的新剂型是当前急需解决的问题。分子印迹技术(Molecularimprintingtechnology，MIT)又叫做分子印记技术、分子烙印技术或分子模板技术，是从20世纪开始发展起来的一种新兴特异性识别分子的技术，其目的是制备出具有特异选择性识别模板分子的聚合物，即分子印迹聚合物(Molecularimprintingpolymers，MIPs)。分子印迹聚合物是以模板分子为中心，功能单体与模板分子的官能团之间通过非共价键或共价键的形式结合，交联形成三维空间立体结构，聚合完成后利用有机溶剂洗脱除去模板分子，在内部形成与模板分子形状和大小相匹配印迹孔穴的高分子聚合物，MIP和模板分子之间形成的空间结构类似抗原与抗体，酶与底物，锁与钥匙。因为其内部特殊结构，使得分子印迹聚合物具有对模板分子高效识别能力和特定选择性。MIP作为一种新型高效选择、分离及分子识别技术，有机的将材料科学、高分子科学、化学工程、生物化学等学科结合在一起。与天然的分子识别体系相比，人工合成的MIP具备稳定性好、制备成本低、使用寿命长、可再生、应用范围广等优点。多应用于天然产物分离、食品检测、仿生传感、固相萃取、抗体与受体模拟等领域。近年来，MIP也越来越多被应用在在药物传递系统中，其作为缓控释药物载体，可以使药物在体内缓慢释放，延长药物作用时间。但目前尚无将分子印迹聚合物应用于控制释放石杉碱甲药物分子的相关报道。因此，急需开发一种用于缓控释石杉碱甲的印迹聚合物载体材料。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，本专利技术制备的印迹聚合物吸附量大、缓释效果明显，所用的制备方法操作简单，反应条件温和，所用原料廉价易得。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物，所述石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物的制备原料包括模板分子、功能单体、交联剂、引发剂和致孔剂；所述模板分子、功能单体和交联剂的摩尔比为1：(2～10)：(5～20)；且模板分子与引发剂之间比例为0.2mmol：(10～50)mg，模板分子与致孔剂之间比例为0.2mmol：(20～50)mL；所述模板分子为石杉碱甲；所述功能单体为甲基丙烯酸、丙烯酰胺、4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甲酯或N-异丙基丙烯酰胺；所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯或三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯；所述引发剂为偶氮二异丁腈；所述致孔剂为甲醇、乙腈或甲醇和乙腈的混合物。进一步地，当致孔剂采用甲醇和乙腈的混合物时，甲醇和乙腈的体积比为1:(1～6)。一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将模板分子、功能单体、交联剂和引发剂溶解在致孔剂中，经除氧处理后，热引发聚合反应，聚合反应温度为60～70℃，时间为20～24h；步骤二：将聚合反应所得产物经离心后，得到沉淀聚合物，将沉淀聚合物经洗涤后真空冷冻干燥，得到白色固体；步骤三：将白色固体用甲醇和乙酸的混合溶剂作为洗脱液在室温下进行索氏提取，直至洗脱液无法检测出模板分子石杉碱甲，然后洗涤后进行真空冷冻干燥至恒重，即得石杉碱甲分子印迹聚合物。进一步地，步骤一中将模板分子、功能单体、交联剂和引发剂溶解在致孔剂中具体为：称取模板分子溶解在致孔剂中，然后加入功能单体，溶解后，静置预聚合，得到混合溶液，最后向混合溶液中加入交联剂和引发剂，溶解后进行脱氧处理。进一步地，静置预聚合时间为0.5～2h。进一步地，溶解过程均采用超声辅助。进一步地，步骤一中采用充氮气的方式进行除氧，且除氧时间为10～30min。进一步地，步骤二和步骤三中洗涤具体为：用甲醇重复洗涤若干次后，再用去离子水重复洗涤若干次。进一步地，步骤三中甲醇和乙酸的混合溶剂中甲醇和乙酸的体积比为(7～9):(3～1)，所述索氏提取时间至少为24h。进一步地，步骤三中将白色固体用甲醇和乙酸的混合溶剂进行索氏提取，直至洗脱液在λ＝312nm下无法检测出模板分子石杉碱甲。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术提供的石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物是通过克服模板分子石杉碱甲与聚合物之间的氢键和内部传质阻力来实现缓控释效果，在作为缓释药物载体材料时可以有效延长石杉碱甲的释放时间，并且可以根据不同释放环境，控制石杉碱甲的释放，是一种具有较好效果的缓控释石杉碱甲药物载体材料。本专利技术的制备方法，操作简单，反应条件温和，成本低廉，易于制得，且所制备的通过石杉碱甲分子印迹聚合物对石杉碱甲的平衡吸附实验表明，合成的分子印迹聚合物对石杉碱甲具有明显的吸附效果，最大吸附量可达20μg/mg。药物扩散实验表明，市售石杉碱甲片在30min后释放率为70％，表现出明显的突释现象，而印迹聚合物MIP的释药率则呈曲线缓慢上升趋势，说明MIP有缓释石杉碱甲药物分子的目的。实验结果表明，在模拟胃液中，MIP释放药物的持续时间(50h)是市售石杉碱甲片持续时间(0.5h)的100倍，表明分子印迹微球确实具有缓释药物的效果。因此，MIP有望进一步应用于石杉碱甲药物缓释系统的研究。进一步的，模板分子溶解在致孔剂中，然后加入功能单体，溶解后，静置预聚合，得到混合溶液，最后向混合溶液中加入交联剂和引发剂，溶解后进行脱氧处理，静置预聚合可以使模板与单体官能团之间形成稳定氢键，能够增强印迹聚合物对石杉碱甲的特异性结合能力。附图说明图1为本专利技术所述石杉碱甲分子印迹聚合物的聚合机理图；图2为石杉碱甲的HPLC图谱；图3为石杉碱甲在甲醇/乙腈(1:4，v:v)中的标准曲线图；图4为本专利技术印迹聚合物MIP1、非印迹聚合物N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物，其特征在于，所述石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物的制备原料包括模板分子、功能单体、交联剂、引发剂和致孔剂；所述模板分子、功能单体和交联剂的摩尔比为1：(2～10)：(5～20)；且模板分子与引发剂之间比例为0.2mmol：(10～50)mg，模板分子与致孔剂之间比例为0.2mmol：(20～50)mL；所述模板分子为石杉碱甲；所述功能单体为甲基丙烯酸、丙烯酰胺、4‑乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甲酯或N‑异丙基丙烯酰胺；所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯或三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯；所述引发剂为偶氮二异丁腈；所述致孔剂为甲醇、乙腈或甲醇和乙腈的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物，其特征在于，所述石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物的制备原料包括模板分子、功能单体、交联剂、引发剂和致孔剂；所述模板分子、功能单体和交联剂的摩尔比为1：(2～10)：(5～20)；且模板分子与引发剂之间比例为0.2mmol：(10～50)mg，模板分子与致孔剂之间比例为0.2mmol：(20～50)mL；所述模板分子为石杉碱甲；所述功能单体为甲基丙烯酸、丙烯酰胺、4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甲酯或N-异丙基丙烯酰胺；所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯或三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯；所述引发剂为偶氮二异丁腈；所述致孔剂为甲醇、乙腈或甲醇和乙腈的混合物。2.根据权利要求1所述的一种石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物，其特征在于，当致孔剂采用甲醇和乙腈的混合物时，甲醇和乙腈的体积比为1:(1～6)。3.一种权利要求1所述的石杉碱甲缓控释分子印迹聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将模板分子、功能单体、交联剂和引发剂溶解在致孔剂中，经除氧处理后，热引发聚合反应，聚合反应温度为60～70℃，时间为20～24h；步骤二：将聚合反应所得产物经离心后，得到沉淀聚合物，将沉淀聚合物经洗涤后真空冷冻干燥，得到白色固体；步骤三：将白色固体用甲醇和乙酸的混合溶剂作为洗脱液在室温下进行索氏提取，直至洗脱液无法检测出模板分子石杉碱甲，然后洗涤后进行真空冷冻干燥至恒重，即得...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛伟明，杜幸，贾朝，李可欣，高娟娟，黄赛朋，温惠云，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61