一种合成高分子与天然细胞外基质复合材料、人工血管及其制备方法技术

本发明专利技术涉及可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料、人工血管及其制备方法。其制备过程中的可降解合成高分子组分可选择一种或多种材料配比，可通过静电纺丝、湿法纺丝、熔融纺丝、3D打印、浇筑、相分离、粒子沥滤等多种技术制备成具有不同纤维直径、不同纤维排布、不同孔径、不同孔结构的支架材料。其中的天然细胞外基质组分其来源广泛，可选择不同种动物来源的血管组织(如猪、牛的动脉、静脉等)或者人类捐献者的血管组织(如脐带等)，并且可根据需求灵活调整其成分与含量。通过该制备技术制得的复合材料与人工血管既具有良好的力学性能、可控的空间结构及适宜的降解速度，又具有极佳的生物相容性与生物诱导活性。本发明专利技术的制备工艺简单，可控性高，条件温和，适合大规模工业化生产。

A Synthetic Polymer and Natural Extracellular Matrix Composite, Artificial Vessel and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
一种合成高分子与天然细胞外基质复合材料、人工血管及其制备方法
本专利技术属组织工程领域，具体涉及可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料、人工血管及其制备方法。
技术介绍
血管性疾病是全球致死率最高的疾病，该疾病的发生常由于血管狭窄或阻塞导致血流减少和营养物质缺乏，从而使组织或器官受损，通常表现为冠心病、脑血管病、外周动脉疾病和深静脉血栓。据世界卫生组织预测，到2030年全世界每年死于心血管相关疾病的人数会增加到2330万。血管移植手术仍是治疗这类疾病常规手段，这类手术首选是采集使用患者自体血管如大隐静脉，两侧胸廓内动脉、桡动脉等。但是有些患者由于自体血管已经被采集过或者患有复杂的血管病变而只能选择小口径人工血管代替。另外，血液透析动静脉瘘构建，外伤性动脉损伤，外周动脉瘤等也要用到小口径人工血管。目前，聚苯二甲酸乙二醇酯膨体聚四氟乙烯(Gore-)和聚氨酯等材料制备的大口径(内径>6mm)人工血管移植后长期通畅率较高，已广泛应用于临床。但用这类非降解材料制备的小口径血管在临床上应用中通畅率很低，尽管研究者对其进行修饰例如接枝肝素等来改善其抗凝血性能，但问题依然没有得到解决。因此，开发新型可生物降解小口径人工血管(内径<6mm)日益受到全世界科学家的重视。现有技术中，已经公开了多种化学合成的可生物降解高分子材料，如聚己内酯(PCL)、聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)、可降解聚氨基甲酸酯(PU)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸酯(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDS)、聚乙二醇(PEO)等用以制备小口径人工血管。相比于非降解材料，可生物降解高分子材料人工血管在植入到体内后，伴随着材料降解与组织再生，可利用宿主重塑潜能在原位再生出拟天然的人工血管，这一美好愿景也使其成为当前该领域研究的热点之一。但随着研究的深入，诸多结果表明，由单纯的可降解高分子材料的制备的小口径人工血管仍存在：生物相容性并不理想、生物活性差等问题，其在植入体内后易引发急性炎症反应，不利于植入后周围血管细胞的粘附、迁移与增殖，也不利于其与天然血管组织的整合，难以在短时间内实现真正的拟天然再生。近年来，来源于各种组织的去细胞化细胞外基质(ECM)也被用作组织工程修复的支架材料。主要以同种或异种皮肤、心包组织、小肠黏膜下组织、腹膜或其他胶原基质等作为原料，通过物理搅拌，化学表面活性剂处理和酶消化等方法的单独或组合使用来去除蛋白质，脂质和核苷酸残余物，从而有效降低材料的免疫原性。ECM支架材料中含有的胶原蛋白、糖胺聚糖、结构蛋白和生物活性生长因子以及组织特异性外泌体等物质，可在损伤部位创造特定的细胞生态位，从而促进周围组织细胞粘附、迁移、增殖和分化。然而，天然ECM支架材料相对致密，孔隙率与孔径不可控，不利于血管细胞迁移至材料内部，难以实现与周围组织的良好整合。同时，ECM材料作为支架的机械特性弱，在体内力学与微环境的刺激下，容易快速崩解，从而失去原有功能，对于人工血管而言，这不仅增大了手术操作及缝合难度，也极易导致动脉瘤的发生。而应用化学交联的方法虽能使主要力学指标有所提高，但植入后期断裂、细胞毒性、不易降解等问题却仍难以解决，从而加重人工血管钙化程度。此外，ECM在有机溶剂中的溶解性差，也使得对其进行化学或物理形态修饰十分困难。为了解决上述问题，需要一种生物相容性好、机械强度好不易崩解、孔隙率及孔径可控，有利于血管细胞迁移至材料内部、可以实现拟天然再生的新型人工材料，用于制造人工血管。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料、人工血管及其制备方法。其中的合成高分子组分可选择一种或多种材料配比，可通过静电纺丝、湿法纺丝、熔融纺丝、3D打印、相分离、粒子沥滤等多种技术制备成具有不同纤维直径、不同纤维排布、不同孔径、不同孔结构的支架材料，其能够为人工血管提供良好的力学性能，可控的空间结构以及适宜的降解速度，从而解决了纯ECM材料作为人工血管时机械性能弱、结构致密、不稳定等问题；其中的天然细胞外基质组分可选择不同种动物来源的血管组织(如猪、牛的动脉、静脉等)或者人类捐献者的血管组织(如脐带等)，其来源广泛，并且可根据需求灵活调整ECM成分与含量，由于ECM中含有大量糖胺聚糖、胶原及外泌体(其中含有多种与组织再生和发育相关的microRNA)等天然活性成分，可使原本惰性的合成可降解高分子材料具备良好的生物活性，从而可通过调控植入后的炎症反应(例如使巨噬细胞向促再生的M2型极化)以及促进组织细胞增殖与成熟等生物学作用，使植入体内的人工血管实现良好的再生。综上，该制备技术既具有高分子材料易加工、力学性能好的优势，又具有细胞外基质材料生物诱导活性的特点。本专利技术公开了一种可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料，以质量分数计，包括：细胞外基质(ECM)1份、合成高分子化合物0.1-10份。进一步地，所述合成高分子化合物包括聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLCL)、聚氨基甲酸酯(PU)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚对二氧六环己酮(PDS)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-乙醇酸)共聚物(PLGA)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乙二醇(PEO)等中至少一种或几种的任意比例混合物。进一步地，本专利技术还公开了一种人工血管，使用所述可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料制备。进一步地，本专利技术还公开了所述人工血管的生产方法，包括如下步骤：步骤1，配置：将配方量的细胞外基质与溶剂混合，并分散均匀，后加入配方量的合成高分子化合物，并分散均匀，制成混合液；步骤2，定型：将所述混合液利用定型方法定型，制得人工血管。进一步地，所述溶剂采用四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸、丙酮、三氟乙醇、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺等中至少一种或几种的任意比例混合物。进一步地，所述步骤1种细胞外基质的浓度为0.001-1.0g/ml(细胞外基质质量/溶剂体积)。进一步地，所述定型方法采用静电纺丝、湿法纺丝、浇筑、熔融纺丝、3D打印、相分离、粒子沥滤等方法。进一步地，所述所述人工血管的生产方法制成的人工血管直径为0.5-20mm。优选的，所述定型方法采用静电纺丝或湿法纺丝时，所述步骤2按照如下方式进行：将步骤1所述的混合液装入注射器中，将注射器安装在微量注射泵上，调整注射泵推进速度、接收器直径、接收器表面形貌、接收器转速和移动速度等参数来调控所获得纤维的直径、纤维之间的角度和表面形貌，从而制得制得单根纤维直径为0.3-30μm的纤维管状支架。优选的，所述定型方法采用熔融纺丝或3D打印时，所述步骤2按照如下方式进行：将步骤1所述的混合液中溶剂去除，得到均匀分散有ECM粉末的聚合物复合材料，将所述复合材料添加到恒温加热料筒里，升温使所述复合材料融化后，通过调节料筒的三维(x、y、z轴)移动轨迹、料筒推进活塞速度、针头粗细、接收棒转速和横向移动速度等参数来调控微米纤维直径、以及纤维之间的角度从而制得直径为10-50μm的取向纤维管状支架。优选的，所述定型方法采用相分离方法时，所述步骤2按照如下方式进行：将步骤1所述的混合液浇筑于特制模具中，控制温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料，其特征在于，以质量分数计，包括：细胞外基质(ECM)1份、合成高分子化合物0.1‑10份。

【技术特征摘要】
1.一种可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料，其特征在于，以质量分数计，包括：细胞外基质(ECM)1份、合成高分子化合物0.1-10份。2.如权利要求1所述的可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料，其特征在于，所述合成高分子化合物包括聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLCL)、聚氨基甲酸酯(PU)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚对二氧六环己酮(PDS)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-乙醇酸)共聚物(PLGA)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乙二醇(PEO)等中至少一种或几种的任意比例混合物。3.一种人工血管，其特征在于，使用权利要求1-2任意一项所述可降解合成高分子与天然细胞外基质复合材料制备。4.一种人工血管的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，配置：将配方量的细胞外基质与溶剂混合，并分散均匀，后加入配方量的合成高分子化合物，并分散均匀，制成混合液；步骤2，定型：将所述混合液利用定型方法定型，制得人工血管。5.如权利要求4所述的人工血管的生产方法，其特征在于，所述溶剂采用四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸、丙酮、三氟乙醇、六氟异丙醇中至少一种或几种的任意比例混合物；所述步骤1种细胞外基质的浓度为0.001-1.0g/ml(细胞外基质质量/溶剂体积)；所述定型方法采用静电纺丝、湿法纺丝、熔融纺丝、3D打印、相分离、粒子沥滤方法；所述人工血管的生产方法制成的人工血管直径为0.5-20mm。6.如权利要求4所述的人工血管的生产方法，其特征在于，所述定型方法采用静电纺丝或湿法纺丝时，所述步骤2按照如下方式进行：将步骤1所述的混合液装入注射器中，将注射器安装在微量注射泵上，调整注射泵推进速度、接收器直径、接收器表面形貌、接收器转速和移动速度等参数来调控所获...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔德领，董显豪，朱美峰，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12