包含硝酰基供体的医药组合物制造技术

本发明专利技术提供包含硝酰基的供体、特别是包含N‑经取代的羟基胺衍生物的供予硝酰基的医药组合物。所述组合物高度有效地用于治疗心血管疾病(例如心脏衰竭)，具有适宜毒理学特征，并且对于静脉内或经口投与来说足够稳定。

Pharmaceutical compositions containing nitroacyl donors

【技术实现步骤摘要】
包含硝酰基供体的医药组合物本申请为2014年1月17日提交的申请号为PCT/US2014/012089、专利技术名称为“包含硝酰基供体的医药组合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2015年9月9日进入中国国家阶段，申请号为201480013223.X。
技术介绍
硝酰基(HNO)已展示在心脏衰竭的活体外和活体内模型中具有正性心血管效应。然而，在生理学pH下，HNO二聚合成连二次亚硝酸，其随后脱水变成氧化亚氮；由于此亚稳性，必须从供体化合物原位生成用于治疗应用的HNO。已描述各种能够供予硝酰基的化合物且提出将其用于治疗已知或怀疑对硝酰基具有反应的病症。例如参见美国专利第6,936,639号、第7,696,373号、第8,030,356号、第8,268,890号、第8,227,639号和第8,318,705号和美国预授权公开案第2009/0281067号、第2009/0298795号、第2011/0136827号和第2011/0144067号。尽管所有这些化合物都能够供予硝酰基，但其具有不同的各种物理化学性质，并且仍需鉴别物理化学性质最适于通过特定投与途径治疗特定临床病状的硝酰基供体。美国专利第8,030,056号描述皮洛蒂酸(Piloty’sacid)类型化合物的衍生物的合成，所述衍生物能够在生理学条件下供予硝酰基且可用于治疗心脏衰竭和缺血/再灌注损伤。已在第I阶段安全性研究中于健康志愿者中和在实施于多个医院的第IIa阶段安慰剂对照、双盲、剂量递增研究中评估硝酰基供体CXL-1020(N-羟基-2-甲磺酰基苯-1-磺酰胺)。萨巴赫(Sabbah)等人，“硝酰基(HNO)，用于心脏衰竭的急性治疗的新颖方式(Nitroxyl(HNO)anovelapproachfortheacutetreatmentofheartfailure)”，循环：心脏衰竭(CircHeartFail.)，2013年10月9日在线公开，(在线ISSN：1941-3297，印刷ISSN：1941-3289)。研究显示，在患有收缩性心脏衰竭的患者中，在以水溶液形式于pH＝4下经静脉内投与时，CXL-1020会减小左心脏和右心脏的填充压力和全身血管阻力，同时增加心脏和每搏输出量指数。因此，研究显示，CXL-1020增强患有心脏衰竭的人类患者中的心肌功能。然而，在产生血液动力学效应所需的CXL-1020的阈值剂量下，发现所述化合物会诱导副效应，包括在静脉内插入位点处和远离所述位点处具有不可接受程度的炎症性刺激，并且作者报道，因所述副效应，此化合物并非用于人类治疗的可行候选者。因此，需要研发可用于治疗心脏衰竭且具有适宜毒理学特征的新供予硝酰基的化合物(在本文中称为硝酰基供体)和组合物。所述化合物的研发需要理解与硝酰基供予有关的药物代谢动力学特征和影响毒理学特征的因素。不能理解这些因素已阻碍了用于临床应用的硝酰基供体的研发。另外，已证实调配硝酰基供体是极大挑战。许多当前硝酰基供体不溶于水溶液中和/或并不足够稳定。溶解性和稳定性问题通常妨碍所述化合物在用于非经肠和/或经口投与的医药组合物中的应用。因此，需要研发用于非经肠和/或经口投与的含有足够浓度硝酰基供体的组合物，其足够稳定且具有有益药理学和毒理学特征。本申请案第1部分中任一参考文献的引用不应解释为承认所述参考文献是本申请案的现有技术。
技术实现思路
本专利技术涉及供予硝酰基的组合物的发现，所述组合物高度有效地治疗心血管疾病(例如心脏衰竭)，具有适宜毒理学特征，并且对于静脉内或经口投与来说足够稳定。已发现，在生理学条件下具有足够长半衰期的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体的毒理学特征显著优于具有较短半衰期的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体(例如CXL-1020)的毒理学特征。特定来说，已发现，在非经肠(例如静脉内)投与时，具有短半衰期(也就是根据在部分5.2中的实例2中描述的程序在7.4的pH下于充气磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中或于血浆(例如人类血浆)中测量时，10分钟或更短)的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有不需要的毒性。应理解，术语“N-羟基磺酰胺型硝酰基供体”包括具有自由磺酰胺羟基(例如在部分4.2的表1和2中绘示的化合物)的化合物和磺酰胺的N-羟基发生酯化的化合物(如下文所绘示)：其中代表化合物的芳族、杂芳族或多环部分(参见部分4.2对于R的定义)。根据本专利技术，相对于半衰期小于10分钟的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体(例如CXL-1020)，半衰期大于10分钟(在PBS或人类血浆中测量时)的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体在毒理学特征方面展示显著增进，同时保留治疗心血管疾病(例如心脏衰竭)的高效能值。在某些实施例中，在7.4的pH和实例2中指定的条件下于充气磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量时，可用于本专利技术的医药组合物(也就是供予硝酰基的组合物)中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有大于10分钟的半衰期。在特定实施例中，在7.4的pH和实例2中指定的条件下于充气PBS溶液中测量时，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约12分钟到约150分钟的半衰期。在具体实施例中，在7.4的pH和实例2中指定的条件下于充气PBS溶液中测量时，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约15分钟到约70分钟的半衰期。本专利技术的所述化合物的具体实例列示于表1和表2中(参见部分4.2)。在某些实施例中，在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中在抗凝血剂(例如肝素或柠檬酸钠)存在下测量时，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有大于10分钟的半衰期。在特定实施例中，在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有大于10分钟到约85分钟的半衰期。在一些实施例中，在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约12分钟到约85分钟的半衰期。在特定实施例中，在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约25分钟到约75分钟的半衰期。本专利技术的所述化合物的具体实例列示于表1和表2中。在一特定实施例中，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体是式(1)化合物：在另一实施例中，可用于本专利技术的医药组合物中的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体是式(2)化合物：另外已发现，相对于包含在较大酸性pH值下调配的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体的组合物(例如在阶段I和阶段IIa临床试验中评估的CXL-1020组合物)，包含在pH约为5或更大下调配的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体的组合物具有显著增进的毒理学特征。因此，在各种实施例中，可在约5到约6的pH下(例如pH为约5、约5.5或约6)调配N-羟基磺酰胺型硝酰基供体以用于非经肠注射。在此pH范围内进行调配相对于较大酸性组合物能减轻潜在不需要的副效应(例如减小静脉刺激)。令人吃惊地，可在对于硝酰基供体的稳定性并无有害效应下于约5到约6的pH范围内的pH下调配N-羟基磺酰胺型硝酰基供体。另外，已发现，可使用特定赋形剂来稳定和/或溶解可用于本专利技术的组合物中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.硝酰基供体组合物用于制备治疗心脏衰竭的药物的用途，其中所述组合物包含在7.4的pH下通过在实例2中描述的程序于人类血浆中测量时半衰期大于10分钟的N‑羟基磺酰胺型硝酰基供体和环糊精。

【技术特征摘要】
2013.01.18 US 61/754,237;2013.03.14 US 61/782,7811.硝酰基供体组合物用于制备治疗心脏衰竭的药物的用途，其中所述组合物包含在7.4的pH下通过在实例2中描述的程序于人类血浆中测量时半衰期大于10分钟的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体和环糊精。2.根据权利要求1所述的用途，其中在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约12分钟到约85分钟的半衰期。3.根据权利要求1所述的用途，其中在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约25分钟到约75分钟的半衰期。4.根据权利要求1所述的用途，其中在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有小于95分钟的半衰期。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述环糊精是β-环糊精的磺基-正丁基醚衍生物，其中每个环糊精分子具有6或7个磺基-正丁基醚基团。6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述环糊精是7.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物中存在的所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体与所述环糊精之间的摩尔比率是约0.02:1到约2:1。8.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物中存在的所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体与所述环糊精之间的所述摩尔比率是约0.05:1到约1.5:1。9.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物中存在的所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体与所述环糊精之间的所述摩尔比率是约0.5:1到约1:1。10.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物适于非经肠投与。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述组合物适于静脉内投与。12.根据权利要求10所述的用途，其中在约4到约6的pH下调配所述组合物。13.根据权利要求10所述的用途，其中在约5到约6的pH下调配所述组合物。14.根据权利要求10所述的用途，其中在约5.5到约6的pH下调配所述组合物。15.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述心脏衰竭是急性失代偿性心脏衰竭。16.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体是式(1)化合物：17.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体是式(2)化合物：18.硝酰基供体组合物用于制备治疗心脏衰竭的药物的用途，所述组合物包含在7.4的pH下通过在实例2中描述的程序于人类血浆中测量时半衰期大于10分钟的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体，其中所述组合物经调配用于在约5到约6.5的pH下非经肠投与。19.根据权利要求18所述的用途，其中所述组合物经调配用于静脉内投与。20.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述组合物经调配用于在约5.5到约6的pH下投与。21.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述组合物经调配用于在约6的pH下投与。22.根据权利要求18或19所述的用途，其中在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约12分钟到约85分钟的半衰期。23.根据权利要求18或19所述的用途，其中在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有约25分钟到约75分钟的半衰期。24.根据权利要求18或19所述的用途，其中在7.4的pH和实例2中指定的条件下于人类血浆中测量时，所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体具有小于95分钟的半衰期。25.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述组合物进一步包含稳定剂。26.根据权利要求25所述的用途，其中所述稳定剂是环糊精。27.根据权利要求26所述的用途，其中所述环糊精是β-环糊精。28.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体是式(1)化合物：29.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述N-羟基磺酰胺型硝酰基供体是式(2)化合物：30.一种医药组合物，其包含在7.4的pH下通过在实例2中描述的程序于人类血浆中测量时半衰期大于10分钟的N-羟基磺酰胺型硝酰基供体和水性缓冲液，其中所述组合物具有约5到约6的pH。31.根据权利要求30所述的医药组合物，其中所述水性缓冲液向所述组合物提供约5.5到约6.2的pH。32.根据权利要求30所述的医药组合物，其中所述水性缓冲液向所述组合物提供约6的pH。33.根据权利要求30到32中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐或乙酸盐缓冲液。34.根据权利要求33所述的医药组合物，其中所述缓冲液是磷酸钾缓冲液。35.根据权利要求33所述的医药组合物，其中所述缓冲液是乙酸钾缓冲液。36.根据权利要求30到32中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含稳定剂。37.根据权利要求36所述的医药组合物，其中所述稳定剂是环糊精。38.根据权利要求37所述的医药组合物，其中所述环糊精是β-环糊精的磺基-正丁基醚衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：文森·杰可·卡利什，约翰·瑞登，费德列克·阿瑟·布鲁克菲尔德，史蒂芬·马汀·考特尼，莉萨·玛莉·弗罗斯特，约翰·P·托斯卡诺，
申请(专利权)人：卡尔迪奥克斯尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US