苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其中R、R

Benzylaminopyridine cyclopropane carboxylic acid, its pharmaceutical composition and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途
本专利技术涉及新型苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸，其为G-蛋白偶联受体40(GPR40，也被称为游离脂肪酸受体FFAR1)的激动剂；涉及它们的制备方法；涉及包含这些化合物的药物组合物；以及涉及它们的医学用途，其用于可能受到GPR40功能调节的影响的疾病的预防和/或治疗。特别地,本专利技术的药物组合物适用于代谢性疾病的预防和/或治疗，例如糖尿病，更具体地为2型糖尿病及与该病相关的病况，包括胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和血脂异常。专利技术背景代谢性疾病是异常的代谢过程引起的疾病，其可为遗传性酶异常引起的先天性疾病，也可为由内分泌器官的疾病或代谢性重要器官(如肝脏或胰腺)的衰竭引起的获得性疾病。糖尿病为一种源自多种原因的疾病状态或过程，并被定义为与器官损伤和代谢过程功能障碍有关的慢性高血糖症。根据其病因可区分不同类型的糖尿病，其由胰岛素绝对缺乏(胰岛素分泌缺乏或减少)或胰岛素的相对缺乏导致。I型糖尿病(IDDM,胰岛素依赖型糖尿病)一般发生于20岁以下的青少年中。假定其具有自身免疫病因，引发胰岛炎，随后破坏负责胰岛素合成的朗格汉斯(Langerhans)胰岛的β细胞。此外，在成人的潜伏性自身免疫性糖尿病中(LADA；DiabetesCare.8:1460-1467,2001)，β细胞由于自身免疫攻击而被破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖)。II型糖尿病通常发生在较高的年龄。它首先与肝脏和骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，但也与朗格汉斯胰岛的缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)反过来导致β细胞功能受损和β细胞凋亡的增加。持续或不充分控制的高血糖症与广泛的病理有关。糖尿病是一种非常致残的疾病，因为当今常见的抗糖尿病药物不能很好地控制血糖水平以完全防止高血糖和低血糖水平的发生。超出范围的血糖水平是有毒的并且引起长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变和外周血管疾病。还存在许多相关的病况，例如肥胖、高血压、中风、心脏病和高脂血症，因而糖尿病患者人群基本上处于危险之中。肥胖与后续疾病(例如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症和死亡率增加)的风险增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖是“代谢综合征”的一部分，“代谢综合征”被定义为几种疾病之间的联系(也称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或重症四重奏(deadlyquartet))。这些通常发生在同一患者中，且为II型糖尿病和心血管疾病发展的主要风险因素。有人建议，治疗II型糖尿病、心脏病和其他出现的代谢综合征需要控制血脂水平和血糖水平(参见，例如Diabetes48:1836-1841,1999；JAMA288:2209-2716,2002)。游离脂肪酸受体GPR40(也称为FFAR、FFAR1或FFA1)是细胞表面受体和G-蛋白偶联受体基因超家族的成员，其首先被鉴定为所谓的孤儿受体，即没有已知配体的受体，基于预测的相应蛋白质中七个推定的跨膜区的存在(Sawzdargoetal.(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。已发现GPR40在几种特定细胞类型中高度表达：胰腺β细胞和胰岛素分泌细胞系，以及在肠内分泌细胞、味觉细胞中，并且据报道在免疫细胞、脾细胞以及人的大脑和猴子的大脑中表达。同时，不同链长的脂肪酸被认为表示GPR40的内源性配体，其活化主要与细胞内信号传导G-蛋白的Gq家族的调节和伴随的钙水平升高的诱导有关，尽管Gs-和Gi-蛋白的活化也被报道用于调节细胞内的cAMP水平。GPR40尤其被长链FFA、特别是油酸酯以及PPAR-γ激动剂罗格列酮激活。人们已认识到，用作GPR40活化剂的脂肪酸通过胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体，来增加血糖升高诱导的胰岛素分泌(Itohetal.(2003)Nature422:173-176；Briscoeetal.(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarskyetal.(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410)。尽管最初存在争议，GPR40激动剂的使用似乎适合于增加用于治疗糖尿病的胰岛素释放(参见例如Diabetes2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。通常，长期糖尿病的治疗导致胰岛活性逐渐降低，因此在长期治疗后，2型糖尿病患者反而需要每日胰岛素注射治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保持胰岛功能的潜力，因此GPR40激动剂也可能是有益的，因为它们可延迟或防止2型糖尿病患者胰岛功能的减弱和丧失。公认的是，肠促胰岛素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽；也称为胃抑制肽)刺激胰岛素分泌并在体内通过DPP-4快速灭活。这些肽基激素由位于小肠上皮细胞中的内分泌细胞分泌。当这些内分泌细胞感知到消化道内腔中葡萄糖浓度的增加时，它们可作为肠促胰岛素释放的触发因素。在预期到由消化膳食引起的血糖增加时，肠促胰岛素通过循环传递至胰腺中的β细胞，并且导致β细胞分泌更多胰岛素。表明GPR40对从肠内分泌细胞释放肠促胰岛素(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY等，可能有其他)的调节作用的进一步研究指出，GPR40调节剂也可间接促进胰岛β细胞释放胰岛素，例如通过GLP-1和可能的GIP对胰岛素释放的协同作用来促进，以及其他释放肠促胰岛素也可能有助于GPR40调节对代谢疾病的总体有益贡献。所述GPR40调节对胰岛素释放的间接贡献(其通过提高肠促胰岛素的血浆水平)，可通过同时施用负责肠促胰岛素降解的酶的抑制剂(例如DPP-4的抑制剂)而进一步增强。胰岛素失衡导致如II型糖尿病等病况，这是一种严重的代谢性疾病。在调节胰岛素分泌中的GPR40功能的调节表明，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗诸如糖尿病和与该疾病相关的病况的紊乱，包括胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和血脂异常。本专利技术的目的本专利技术的目的是提供新的化合物，下文描述为式I的化合物，特别为新型的苄基氨基吡啶基-环丙烷羧酸，其对G-蛋白偶联受体GPR40具有活性，尤其为所述G-蛋白偶联受体GPR40的激动剂。本专利技术的另一个目的为提供新的化合物，特别是新的苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸，其在体外和/或体内对G-蛋白偶联受体GPR40具有活化作用，并具有适合的药理学性质和药代动力学性质，以使它们作为药物使用。本专利技术的另一目的为提供有效的GPR40激动剂，特别用于治疗代谢紊乱,例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖。本专利技术的另一个目的为在患者中提供治疗由G-蛋白偶联受体GPR40的活化介导的疾病或病况的方法。本专利技术的另一目的为提供包含至少一种本专利技术的化合物的药物组合物。本专利技术的另一目的为提供至少一种本专利技术化合物和一种或多种其他治疗剂的组合。通过上文和下文的说明书以及实施例，本专利技术的其他目的对于本领域技术人员而言是明显的。GPR40调节剂是本领域已知的，例如，WO2004/041266(EP1559422)、WO2007/033002、WO2009/157418和WO2013/178575中公开的化合物。本专利技术的苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸可提供若干优点，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.26 EP 17153384.71.式(I)的化合物其中R选自H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基和杂芳基，其中在形成R的所述基团中的各个烷基、环烷基和杂环基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代以及任选地经1至3个独立选自Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代；和其中在形成R的所述基团中的各个苯基和杂芳基基团或子基任选地经1至5个独立选自F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-的取代基取代；其中在形成R的所述基团中的各个杂环基基团或子基选自环丁基，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代；C5-6-环烷基，其中一个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；C5-6-环烷基，其中一个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；和C5-6-环烷基，其中两个CH2基团被-NRN-替代，或一个CH2基团被-NRN-替代和另外一个CH2基团被-O-替代，和第三个CH2基团被-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或一个CH基团被N替代；其中在形成R的所述基团中的各个杂芳基基团或子基选自四唑基和五元或六元杂芳环，该杂芳环含有1个、2个或3个各自独立选自＝N-、-NRN-、-O-和-S-的杂原子，其中在包含-HC＝N-单元的杂芳基中，该基团任选地被-NRN-C(＝O)-替代；其中在具有一个或更多个NH基团的杂芳基和杂环基环中，各个所述NH基团被NRN替代；R1选自H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-和C1-4-烷基-S(O)2-，其中在形成R1的所述基团中的任一烷基和环烷基基团或子基任选经一个或多个F原子取代，以及当m为2、3或4时，其中多个R1可相同或不同；m为选自1、2、3和4的整数；R2选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-和C1-4-烷氧基，其中在形成R2的所述基团中的任一烷基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代，以及当n为2或3时，其中多个R2可相同或不同；R3选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-和C1-4-烷基-O-，其中在形成R3的所述基团中的各个烷基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代；n为选自1、2和3的整数；RN各自独立选自H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-和C1-4-烷基-S(＝O)2-，其中在形成RN的所述基团中的各个烷基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代；其中，在上文提及的任何定义中，如未另行规定，任一烷基基团或子基可为直链的或支链的，或其盐。2.如权利要求1的化合物，其中R选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、H2N-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、C1-3-烷基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-5-烷基-O-、HOOC-CH2-O-、环丙基-H2C-O-、杂环基-CH2-O-、苯基-CH2-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基和杂芳基，其中在形成R的所述基团中的各个烷基、环烷基和杂环基基团或子基任选地经一个或多个F原子取代以及任选地经选自Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-和H3C-S(＝O)2-的基团取代；其中在形成R的所述基团中的各个杂芳基基团或子基任选地经1至2个独立选自F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(R...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克哈特，H·瓦格纳，S·彼得斯，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE