MK571在制备预防和治疗心脏病药物中应用制造技术

本发明专利技术公开了MK571在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。经实验研究表明，MK571可以显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷诱发的心脏功能，延缓心力衰竭的发生发展，显示具有很好的防治心脏病的功效，MK571未见明显的不良反应，有望开发成新一代安全有效防治心脏疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
MK571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及MK571在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。
技术介绍
心脏疾病是一种常见的循环系统疾病，其主要分为先天性心脏病和后天性心脏病，先天性心脏病是指心脏在胚胎发育期间异常所导致的心脏病，后天性心脏病是指出生后机体受到内源或外源的因素而致疾病，如高血压性心脏病、肺源性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、感染性心脏病、内分泌性心脏病、血液病性心脏病、营养代谢性心脏病等。心肌纤维化是心脏疾病常见的症状之一，心肌纤维化是指正常心肌组织结构中出现的以细胞外基质过度沉积和细胞增殖为主要表现的疾病，它是多种心脏疾病发展到一定阶段共有的病理特征，同时也是引起心室重构的关键原因，其主要病理表现为心肌收缩力下降，冠脉血流储备下降，引起心力衰竭，甚至恶心心律失常以及猝死。心肌肥厚和心室重构是指充血性心力衰竭发病的过程中，心肌处在长期的超负荷的状态，在神经体液因素及其他促生长物质的影响下，出现心肌细胞肥大、细胞外基质增加、心肌组织纤维化等形态学改变，心室形态结构改变的同时伴有功能减退，最终可发展为心力衰竭。多耐药相关蛋白1(mrp1)是人体组织中广泛表达的谷胱甘肽转运泵(GS-X)，由ABCC1(ATP-bindingcassettetransporters)基因编码，主要分布在细胞浆中，少量分布在细胞膜，在支气管上皮细胞、心肌细胞和巨噬细胞中高表达，其主要参与细胞内外多种复合物的转运，作为转运泵它参与物质转运，在多种癌症中都有表达，并且能够通过介导抗癌药物在细胞内外的转运而形成耐药，其介导的耐药机制和细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)水平的特异性是相关的。目前，在临床上对于mrp1与癌症的研究较为广泛，而mrp1的抑制剂用于防治心脏疾病方面，还没有报道。MK571是白三烯LTD4受体拮抗剂，之前已有研究报道其可特异性调节MRP相关的多药耐药，其可以抑制mrp1、mrp2、mrp4、mrp5等的功能，也有研究报道其对结直肠癌的治疗起着独特的作用，但是，对于MK571如何通过抑制mrp1的功能，从而抑制纤维化的过程，目前尚不明确。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术在mrp1抑制剂MK571(即本专利技术式(I)所述化合物)原有功效的基础上，开发其新的临床用途，提供MK571在预防和治疗心脏病中的应用，实验结果表明，具有很好的防治心脏疾病的功效，MK571无不良反应，临床应用均安全。本专利技术目的通过以下技术方案实现：本专利技术的第一个目的是提供式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，式(I)所述化合物分子式为：C26H27CIN2O3S2.Na；分子量为537.07；代号为MK571；化学式为(E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基][[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸,钠盐，(E)-3-[[[3-[2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-[[3-dimethylamino)-3-oxopropyl]thio]methyl]thio]-propanoicAcid,SodiumSalt。本专利技术通过大量实验研究表明，MK571能够显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷导致的心功能水平下降，延缓心力衰竭的发展。作为优选方案，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。作为另一优选方案，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。进一步的，根据临床应用需要，可以将将式(I)所述化合物和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。本专利技术式(I)所述化合物制成胶囊剂时，把式(I)所述化合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本专利技术式(I)所述化合物制成片剂时，把式(I)所述化合物和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。本专利技术式(I)所述化合物制成颗粒剂时，把式(I)所述化合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。本专利技术式(I)所述化合物制成注射剂时，取式(I)所述化合物加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30min，过滤，调节PH值，用垂熔玻璃漏斗或其他滤器过滤至澄清透明，灌装，在100至115℃灭菌30min制成注射液。本专利技术式(I)所述化合物除热原后，经无菌过滤，冷冻干燥，得到注射用粉针剂。本专利技术的第二个目的是提供一种预防和/或治疗心脏病的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所述化合物和药学上可接受的载体。进一步的，所述药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂。本专利技术技术方案所述MK571即本专利技术式(I)所述化合物。本专利技术有益效果在于：本专利技术在mrp1抑制剂MK571原有功效的基础上，开发其新的临床用途，提供MK571在预防和治疗心脏病中的应用，实验研究表明MK571能够显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷导致的心功能水平下降，延缓心力衰竭的发展，对压力负荷诱导的心室重构、心脏纤维化进而导致的心力衰竭有保护作用，因此MK571具有很好的防治心脏疾病的功效，安全无毒，有望开发为新一代安全有效，防治心脏疾病的新药。附图说明图1TAC4周后，再注射抑制剂MK5714周，每周1次，心重/体重(图1A)和心重/胫骨长度(图1B)的实验结果柱状图。图2TAC4周后，再注射抑制剂MK5714周，每周1次，IVS；D(图2A)、LVPW；D(图2B)、EF(图2C)和FS(图2D)的实验结果柱状图。图3TAC4周后，再注射抑制剂MK5714周，每周1次，羟脯氨酸的实验结果柱状图。图4TAC4周后，再注射抑制剂MK5714周，每周1次，猩红染色的结果图；其中图4A为SHAM组；图4B为手术+溶剂对照组(TAC)；图4C为手术+给药组(TAC+MK571)。图5TAC4周后，再注射抑制剂MK5714周，每周1次，马松染色的结果图；其中图5A为SHAM组；图5B为手术+溶剂对照组(TAC)；图5C为手术+给药组(TAC+MK571)。图6抑制剂MK571对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响，mRNA水平检测的柱状结果图。其中图6A为Ang2处理下MK571对COL1A1的mRNA表达水平影响；图6B为Ang2处理下MK571对COL3A1的mRNA表达水平影响；图6C为Ang2处理下MK571对ACTA2的mRNA表达水平影响。图7过表达MRP1和干扰MRP1分别对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响，mRNA水平检测的柱状结果图。其中图7A为过表达MRP1；图7B为干扰MRP1。图8抑制剂MK571对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响，蛋白水平检测的结果图。其中图8A为Ang2处理下MK571对COL1A1和α-SMA的蛋白水平的影响；图8B为TGF-β处理下MK571对COL1A1和α-SMA的蛋白水平的影响。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐明本专利技术，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，

【技术特征摘要】
1.式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。4.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，将式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李楠，曾生，许争，许慧慧，徐涌，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32