一种三肽环氧丙烷衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种三肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐及其制备方法和应用，所述三肽环氧乙烷衍生物结构如式I所示，与现有技术相比，本发明专利技术供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的三肽环氧酮类化合物，它们作为20S蛋白酶体抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防，效果显著更优。

A tripeptide propylene oxide derivative and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种三肽环氧丙烷衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类新型三肽环氧丙烷衍生物及其制备方法和在药学上的应用。
技术介绍
目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。癌症的治疗目前虽然已经取得了很大的进步，但还未能从根本上治疗癌症。目前上市的抗癌药物虽然具有一定的疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。因此，如何从有效的肿瘤靶点出发来研究靶向性的新型抗癌药物成为医药工作者的当务之急。泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-ProteasomePathway，简称UPP)能够调控参与细胞周期控制的蛋白质的水平，这一途径与癌症、心脑血管疾病及神经系统退行性疾病的发病等都有重要的关系。使用一些有效的抑制剂来抑制这一途径过度降解重要的蛋白质将会为上述疾病的治疗提供新的思路。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的三肽环氧酮类化合物。它们作为20S蛋白酶体抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。本专利技术的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术还有一个目的是提供一种上述化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。技术方案：为达到上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种三肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐，所述三肽环氧乙烷衍生物结构如式I所示：其中：R1选自氢、氘、C1～10烷基、C3～6环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基或苄基，所述C1～10烷基、C3～6环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基或苄基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；R2选自氢、氘或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；R3选自氢、氘或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；Z选自以下片段中的一个：P选自氢、C1～10烷基、C1～10烷氧基、芳基或杂芳基，所述C1～10烷基、C1～10烷氧基、芳基或杂芳基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素或卤代C1～4烷基取代或非取代。作为优选：R1选自氢、C1～10烷基、苯基、萘基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基或苄基，所述C1～10烷基、苯基、萘基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基或苄基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；R2选自氢或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基取代或非取代；R3选自氢或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基取代或非取代；P选自氢、吗啉基、甲基异恶唑基，2-甲基噻唑基，2,5-二氯苯基，吡嗪基。作为进一步优选：R1选自氢、C1～4烷基、苯基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基或苄基，所述C1～4烷基、苯基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基或苄基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、硝基或卤素取代或非取代。R2选自氢或C1～4杂烷基，所述C1～4杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基取代或非取代；R3选自氢或C1～4杂烷基，所述C1～4杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基取代或非取代。术语“烷基”用于表示饱和烃基，C1～10的烷基是指含有1～10个碳原子的饱和烃基，C1～4的烷基是指含有1～4个碳原子的饱和烃基。术语“C1～10杂烷基”为碳原子数为1-10个，且烷基链上包含S、O或N原子的饱和烷基。术语“环烷基”指非芳族碳环基，包括环化的烷基。环烷基可以包括二环或多环系统。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。C3～6的环烷基是指含有3～6个碳原子的环烷基。术语“杂环烷基”是指非芳族杂碳环基，包括环化的烷基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如O，N或S原子取代。杂环烷基优选具有3，4，5，6或7个成环原子。术语“杂芳基”是指含有杂原子O、N或S的芳杂基团，如呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吖啶基等。“烷氧基”是指-O-烷基基团，其碳原子数一般为1～10个。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基(如，n-丙氧基和异丙氧基)，t-丁氧基等。“烷硫基”是指-S-烷基基团，其碳原子数一般为1～10个。烷硫基的例子包括甲硫基，乙硫基，丙硫基(如，n-丙硫基和异丙硫基)，t-丁硫基等。“芳基”是指芳族碳环基，包括单环或多环芳烃例如苯基，萘基，蒽基，菲基等。“芳氧基”是指-O-芳基，而芳基的概念如上所述，芳氧基最优选的例子是苯氧基。“卤素”包括氟，氯，溴和碘。本专利技术化合物中的R1、R2、R3基团取代的氨基酸可以为消旋体，也可以具有光学活性，本专利技术中的R1、R2、R3基团取代的氨基酸优选为S构型。本专利技术描述中，某基团被取代基取代或非取代，是指该基团为取代或非取代的基团，其为取代的基团时，取代基为所述取代基之中的一种或几种取代。例如：所述C1～10烷基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代，是指所述C1～10烷基为取代或者非取代的C1～10烷基，取代的C1～10烷基是指取代基为C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素中一种或几种的C1～10烷基。更优选地，所述化三肽环氧乙烷衍生物选自如下：所述三肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐的制备方法，按如下所示路线进行合成：该反应式中各基团P，R1，R2，R3，Z的定义如前所述，式(II-1)，(II-2)在缩合剂作用下反应得到式(II-3)，式(II-3)在三氟乙酸作用下生成(II-4)。式(II-4)再和P基团取代的羧酸在肽缩合剂的作用下反应生成式(II-6)，式(II-6)在LiOH和水作用下生成(II)。以下详述本专利技术化合物的制备方法：P,R1,R2,R3,Z的定义如前所述。化合物(II)的制备方法包括如下的步骤：1)式(II-1)结构的氨基酸和式(II-2)结构的氨基酸甲酯在缩合剂作用下得到式(II-3)结构的化合物；2)式(II-3)结构的化合物溶于DCM后，加入三氟乙酸，反应生成式(II-4)结构的化合物。3)式(II-4)结构的化合物和化合物(II-5)在缩合剂作用下缩合生成式(II-6)结构的化合物。4)式(II-6)结构的化合物经皂化反应得到(II)结构的化合物。最后将化合物(II)和(III)在一定的缩合剂存在下反应生成(I)。所用缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDC.HCl)，或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷缩写为(PYBOP)，1-羟基苯并三氮唑(缩写为HOBt)。一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-4中任一项的三肽环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐，所述三肽环氧乙烷衍生物结构如式I所示，

【技术特征摘要】
1.一种三肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐，所述三肽环氧乙烷衍生物结构如式I所示，其中：R1选自氢、氘、C1～10烷基、C3～6环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基或苄基，所述C1～10烷基、C3～6环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基或苄基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；R2选自氢、氘或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；R3选自氢、氘或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；Z选自以下片段中的一个：P选自氢、C1～10烷基、C1～10烷氧基、芳基或杂芳基，所述C1～10烷基、C1～10烷氧基、芳基或杂芳基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素或卤代C1～4烷基取代或非取代。2.根据权利要求1所述的三肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐，其特征在于：R1选自氢、C1～10烷基、苯基、萘基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基或苄基，所述C1～10烷基、苯基、萘基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基或苄基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代；R2选自氢或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基取代或非取代；R3选自氢或C1～10杂烷基，所述C1～10杂烷基任选地被C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4烷硫基取代或非取代；P选自氢、吗啉基、甲基异恶唑基，2-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱永强，雷萌，张浩洋，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32