使用包含PARP抑制剂的组合产品治疗癌症制造技术

本申请公开了在受试者中预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用PARP抑制剂(特别是(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7，8，9，10，10a，11‑六氢‑5，6，7a，11‑四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴‑4(5H)‑酮，其倍半水合物，或其药学上可接受的盐)与免疫检查点抑制剂或化疗剂的组合。此外，本申请公开了包含PARP抑制剂(特别是(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7，8，9，10，10a，11‑六氢‑5，6，7a，11‑四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴‑4(5H)‑酮，其倍半水合物，或其药学上可接受的盐)与免疫检查点抑制剂或化疗剂的药物组合产品及其用途。

Treatment of cancer with combination products containing PARP inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用包含PARP抑制剂的组合产品治疗癌症本申请要求2016年9月27日提交的国际专利申请号PCT/CN2016/100320的优先权，在此出于所有目的以其整体公开引入作为参考。
本申请公开了在受试者中预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用PARP抑制剂(特别是(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮或其药学上可接受的盐，(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物)与免疫检查点抑制剂或化疗剂的组合产品(combination)。本申请还公开了包含PARP抑制剂(特别是(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮或其药学上可接受的盐，(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物)与免疫检查点抑制剂或化疗剂的组合的药物组合产品及其用途。专利技术背景癌症的标志和驱动力之一是遗传的不稳定性[HanahanDandWeinbergRA，Hallmarksofcancer：thenextgeneration.Cell，2011.144(5)：p.646-74.]。特别是在家族性癌症中，乳腺癌易感性中的突变体BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因，即同源重组(HR)中的关键角色，已经与乳腺癌或卵巢癌发展的风险增加相关联[LiXandHeyerWD，HomologousrecombinationinDNArepairandDNAdamagetolerance.CellRes，2008.18(1)：p.99-113.]。就在该患者群体中，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂最近受到了关注。PARP家族成员，PARP1和PARP2，在DNA复制、转录调节和DNA损害修复中发挥重要作用[RouleauM，PatelA，HendzelMJ，etal.，PARPinhibition：PARP1andbeyond.NatRevCancer，2010.10(4)：p.293-301.]。在2005年，两篇突破性《自然》杂志的文章表明单独给予PARP抑制剂会杀死预先存在DNA修复缺陷、特别在BRCA1/2基因中的突变的癌细胞[BryantHE，SchultzN，ThomasHD，etal.，SpecifickillingofBRCA2-deficienttumorswithinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase.Nature，2005.434(7035)：p.913-7；FarmerH，McCabeN，LordCJ，etal.，TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy.Nature.2005.434(7035)：p.917-21]。在临床前模型中，PARP抑制和突变体BRCA在合成上是致命的(lethal)，表明了是一种巧妙的、靶向的和毒性最小的治疗患者的方式。WO2013/097225A1公开了一系列具有以下通式(I)的PARP抑制剂或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，特别地，在WO2013/097225A1中公开的(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮(下文称为化合物A)具有高度的选择性和潜在的PARP1/2抑制活性。PCT申请PCT/CN2016/096200还公开了化合物A的结晶形式，特别是(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物(下文称为化合物B)。本申请的专利技术人已经发现PARP抑制剂(特别是上述化合物A或化合物B)与免疫治疗剂(例如免疫检查点抑制剂)或者化疗剂的组合治疗与单独的上述活性药剂的单一疗法相比展示出更好的抗肿瘤活性，没有严重毒性。专利技术概述在第一方面，本申请公开了在受试者中预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的PARP抑制剂或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物与治疗有效量的免疫检查点抑制剂或化疗剂的组合。在第二方面，本申请公开了预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的药物组合产品，其包含式(I)的PARP抑制剂、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂化物与治疗有效量的免疫检查点抑制剂或化疗剂的组合。在第三方面，本申请公开了式(I)的PARP抑制剂或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其与治疗有效量的免疫检查点抑制剂或化疗剂组合，用于预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症。在该方面的一个实施方案中，本申请公开了免疫检查点抑制剂或化疗剂，其与式(I)的PARP抑制剂或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物组合，用于预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症。在第四方面，本申请公开了药物组合产品在制备用于预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的药物中的用途，所述药物组合产品包含式(I)的PARP抑制剂或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物及免疫检查点抑制剂或化疗剂。在第五方面，本申请公开了制品或“试剂盒”，其包含第一容器、第二容器和药品说明书(packageinsert)，其中所述第一容器包含至少一个剂量的包含式(I)的PARP抑制剂或其立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物；所述第二容器包含至少一个剂量的包含免疫检查点抑制剂或化疗剂的药物，并且所述药品说明书包含使用所述药物治疗癌症的说明。在第六方面，本申请公开了在受试者中预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括：(i)在治疗周期中，与第一数量的式(I)的PARP抑制剂一起向有此需要的受试者施用化疗剂；和(ii)在维持阶段中，向已经在上述治疗周期中接受治疗的受试者施用第二数量的式(I)的PARP抑制剂。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂为化合物A。在其它实施方案中，所述PARP抑制剂为化合物B。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂在治疗周期中连续或间断地施用。在一些实施方案中，所述方法包括1至3个治疗周期，并且各治疗周期包括1至4周。在一些实施方案中，所述化疗剂选自紫杉醇(paclitaxel)或依托泊苷(etopside)加卡铂(carboplatin)(E/C)。在一些实施方案中，所述化疗剂以标准给药治疗方案施用。具体而言，C/E的标准给药日程表包括每周期21天，每21天的第1天顺铂75mg/m2，第1、2、3天依托泊苷100mg/m2；或，每周期21天，每21天的第1天卡铂AUC5-6，第1、2、3天依托泊苷100mg/m2；以及紫杉醇的标准给药日程表为：每周期28天，每28天的第1、8、15天静脉内注射(iv)8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在受试者中预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的PARP抑制剂与治疗有效量的免疫检查点抑制剂或化疗剂的组合，其中所述PARP抑制剂为式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.27 CN PCT/CN2016/1003201.在受试者中预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的PARP抑制剂与治疗有效量的免疫检查点抑制剂或化疗剂的组合，其中所述PARP抑制剂为式(I)化合物，其立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：RN选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代；X选自C、N、O和S；m和n，可以相同或不同，各自为0、1、2或3的整数；t为0、1、2或3的整数；R1，在各自出现时，独立地选自卤素、CN、NO2、OR9、NR9R10、NR9COR10、NR9SO2R10、CONR9R10、COOR9、SO2R9、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代；R2选自氢、COR9、CONR9R10、CO2R9、SO2R9、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代；R3、R4、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、-NR9R10、-OR9、氧代、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2R10、-SO2R9、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、炔基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代，或(R3和R4)和/或(R4和R5)和/或(R5和R6)和/或(R6和R7)和/或(R7和R8)与它们所连接的原子一起形成3-至8-元饱和的、部分或全部不饱和的具有0、1或2个选自以下的杂原子的环：-NR13-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，并且所述环任选被至少一个取代基R12取代，前提是：当X为O时，R5和R6不存在，当X为N时，R6不存在，当X为S时，R5和R6不存在，或R5和R6中至少一个为氧代，当R3和R4中一个为氧代时，另一个不存在，当R7和R8中一个为氧代时，另一个不存在，且当X为C且R5和R6中一个为氧代时，另一个不存在；R9、R10和R11，可以相同或不同，各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代；R12选自CN、卤素、卤代烷基、NO2、-NR′R″、-OR′、氧代、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-NR′CONR″R″′、-NR′CO2R″、-NR′SO2R″、-SO2R′、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中R′、R″和R″′各自独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R′和R″)和/或(R″和R″′)与它们所连接的原子一起形成3-至8-元饱和的、部分或全部不饱和的具有0、1或2个选自以下的杂原子的环：-NR13-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-，R13选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。2.权利要求1的方法，其中所述化疗剂选自紫杉醇或依托泊苷加卡铂(E/C)。3.权利要求1的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为以下的抑制剂：PD-1、PD-PD-L1、PD-L2、TIM-3、Gal-9、CTLA-4、CD80、CD86、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、BTLA、HVEM、IDO1、IDO2、TDO、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD90、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、ICOS、LAIR1、LIGHT、MARCO、PS、OX-40、SLAMTIGHT、CTCNI，或其组合。4.权利要求3的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体。5.权利要求4的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为单克隆抗体。6.权利要求5的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为单克隆抗体或其片段，包含SEQIDNo24的重链可变区(Vh)氨基酸序列、SEQIDNo26的轻链可变区(Vl)氨基酸序列和SEQIDNO88的IgG4恒定域氨基酸序列。7.权利要求1的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、胃癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫颈癌、腹膜癌、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胆管癌、胃/胃-食管接合部癌、泌尿道上皮癌、胰腺癌、外周神经鞘癌、子宫癌、黑素瘤或淋巴瘤。8.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂为式(III)化合物，或其药学上可接受的盐。9.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂为式(IV)化合物，10.权利要求1和3-9中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂和所述PARP抑制剂同时、顺序或分开施用。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述PARP抑制剂以1-120mg的剂量每天两次、优选以1-80mg的剂量每天两次口服施用。12.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述PARP抑制剂以120-240mg的剂量每天一次、优选以60-120mg的剂量每天一次口服施用。13.权利要求1和3-10中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂以0.5-10mg/kg的剂量每周一次、或每两周一次或每三周一次或每四周一次肠胃外施用。14.权利要求1和3-10中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂以2mg/kg的剂量每三周一次施用。15.权利要求1和3-10中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂以2mg/kg的剂量每三周一次(Q3W)施用，并且所述PARP抑制剂以20mg、40mg或60mg的剂量每天两次施用，优选以40mg的剂量每天两次施用。16.权利要求1和3-10中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂以200mg的剂量每三周一次施用，并且所述PARP抑制剂以40或60mg每天两次施用，优选地，以40mg的剂量每天两次施用。17.权利要求1和3-10中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体。18.权利要求17的方法，其中所述抗PD-1抗体为单克隆抗体或其片段，包含SEQIDNo24的重链可变区(Vh)氨基酸序列、SEQIDNo26的轻链可变区(Vl)氨基酸序列和SEQIDNO88的IgG4恒定域氨基酸序列。19.用于预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的药物组合产品，包含PARP抑制剂和化疗剂，其中所述PARP抑制剂为式(I)化合物，其立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：RN选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代；X选自C、N、O和S；m和n，可以相同或不同，各自为0、1、2或3的整数；t为0、1、2或3的整数；R1，在各自出现时，独立地选自卤素、CN、NO2、OR9、NR9R10、NR9COR10、NR9SO2R10、CONR9R10、COOR9、SO2R9、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代；R2选自氢、COR9、CONR9R10、CO2R9、SO2R9、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代；R3、R4、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、-NR9R10、-OR9、氧代、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2R10、-SO2R9、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、炔基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的每个独立地任选被至少一个取代基R12取代，或(R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪来，汤志宇，罗吕松，魏旻，李康，宋兢，张彤，王鹤翔，任博，周昌友，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY