一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，涉及替诺福韦二吡呋酯制备领域。该替诺福韦二吡呋酯的制备方法，具体步骤为：A）(R)‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤制备；B）(R)‑9（2‑膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯制备；C）替诺福韦制备；D）替诺福韦二吡呋酯制备；E）成品检测检验：与现有技术相比，本发明专利技术的有益效果是：在保证替诺福韦二吡呋酯药效的同时，缩短了反应步骤，提高了产量，其中各中间产物(R)‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤、(R)‑9（2‑膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯、替诺福韦的转化率分别高达75%、63.2%和74.3%，最终的替诺福韦二吡呋酯的总收率高达62.4%。

Preparation of Tenofovir Dipyrofuryl Ester

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法
本专利技术涉及替诺福韦二吡呋酯
，尤其涉及一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
技术介绍
替诺福韦二吡呋酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病，它是一种由美国GileadSciences公司生产的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制，替诺福韦是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物，在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物，其是以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV－1的活性，其中的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，在体外，替诺福韦可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。目前，现有的替诺福韦二吡呋酯的制备方法存在的问题是：产率低、反应步骤长和成本高，不适应于工业化的大批量高效生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，如何在保证替诺福韦二吡呋酯质量的同时，缩短反应步骤提高产量。为了解决以上技术问题，本专利技术提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，在保证替诺福韦二吡呋酯药效的同时，缩短了反应步骤，提高了产量。一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：A）(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤制备：先将亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯，然后将（R）-1,2-亚丙基碳酸酯与腺嘌呤反应得到9-（2-羟丙基）腺嘌呤，随后将对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯和9-（2-羟丙基）腺嘌呤在催化剂的作用下反应得到(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤，备用；B）(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯制备：将步骤A）中的(R)-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤放入混合釜中，并加入N-甲基吡咯烷酮进行匀速搅拌，并在搅拌的同时，沿混合釜的边缘加入叔丁醇镁，随后升温至60～75℃，并加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，保持温度并继续搅拌30～45min，之后自然冷却至室温，并加入乙酸，调节混合釜内的PH值至6.5～7.5，搅拌20～25min，随后再加入乙酸乙酯，继续搅拌，至固体析出并不再增加，随后离心，分别得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼中加入二氯甲烷进行打浆和离心，得到第二滤液，将第一滤液和第二滤液进行混合搅拌，之后浓缩加入环己烷，最后浓缩得到(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液，备用；C）替诺福韦制备：将步骤B）中的(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液放入混合釜中，在搅拌的状态下加入三甲基溴硅烷，随后加热到60～75℃，搅拌20～25min，随后自然冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯，搅拌10～25min后分层，将水层降温并加入NaOH溶液，调节PH值至4，随后搅拌并析晶，待晶体质量不再增加之后进行离心处理，将晶体用水洗涤，之后再加入混合釜加热至90～95℃，待固体完全溶解，再自然冷却至室温，再次析晶得到的固体进行离心和干燥处理，得到替诺福韦，备用；D）替诺福韦二吡呋酯制备：将步骤C）制备得到的替诺福韦放入混合釜中，并同时加入氯甲基碳酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮和四丁基溴化铵，充分搅拌20～25min，随后加入三乙胺，并升温至40～55℃，保持10～25min，接着自然冷却至室温，之后加入环己烷进行洗涤，静置分层，并保留下层的溶液，随后再加入水和乙酸乙酯，搅拌充分后静置分层，并保留有几层，接着再用10%的NaCl进行洗涤，加入无水硫酸钠经过干燥过滤浓缩得到中间产物，此时将中间产物再次放入混合釜中，加入异丙醇和富马酸进行搅拌，随后加热至40～55℃，搅拌至澄清，然后自然冷却至室温，并同时进行搅拌，达到室温后继续冷却至8℃，此时保持温度，析晶并离心，将固体在真空中进行干燥，得到替诺福韦二吡呋酯成品；E）成品检测检验：对步骤D）制备得到的替诺福韦二吡呋酯成品进行红外光谱、氢谱、碳谱、高分辨质谱和磷谱检测分析。进一步的，所述步骤A）中的催化剂为叔丁醇锂的无水DMF溶液。进一步的，所述步骤B）中(R)-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤、叔丁醇镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的质量比为2:3:4。进一步的，所述步骤C）中的NaOH溶液为40%的NaOH溶液。进一步的，所述步骤D）中氯甲基碳酸异丙酯的当量为4～5eq。进一步的，所述混合釜外设有温度、压力和抽真空系统。进一步的，所述步骤B）、步骤C）和步骤D）中的室温均为20～25℃。进一步的，所述步骤E）中红外光谱检测采用傅里叶变换红外光谱仪GD26-FTIR-650。进一步的，所述步骤E）中高分辨质谱检测采用高分辨质谱仪MAT95XP。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：在保证替诺福韦二吡呋酯药效的同时，缩短了反应步骤，提高了产量，其中各中间产物(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤、(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯、替诺福韦的转化率分别高达75%、63.2%和74.3%，最终的替诺福韦二吡呋酯的总收率高达62.4%。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐明本专利技术，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，具体步骤为：A）(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤制备：先将亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯，然后将（R）-1,2-亚丙基碳酸酯与腺嘌呤反应得到9-（2-羟丙基）腺嘌呤，随后将对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯和9-（2-羟丙基）腺嘌呤在催化剂的作用下反应得到(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤，备用；其中，步骤A）中的催化剂为叔丁醇锂的无水DMF溶液。B）(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯制备：将步骤A）中的(R)-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤放入混合釜中，并加入N-甲基吡咯烷酮进行匀速搅拌，并在搅拌的同时，沿混合釜的边缘加入叔丁醇镁，随后升温至60℃，并加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，保持温度并继续搅拌45min，之后自然冷却至室温，并加入乙酸，调节混合釜内的PH值至6.5，搅拌25min，随后再加入乙酸乙酯，继续搅拌，至固体析出并不再增加，随后离心，分别得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼中加入二氯甲烷进行打浆和离心，得到第二滤液，将第一滤液和第二滤液进行混合搅拌，之后浓缩加入环己烷，最后浓缩得到(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液，备用；其中，步骤B）中(R)-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤、叔丁醇镁和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的质量比为2:3:4C）替诺福韦制备：将步骤B）中的(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液放入混合釜中，在搅拌的状态下加入三甲基溴硅烷，随后加热到60℃，搅拌25min，随后自然冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯，搅拌10min后分层，将水层降温并加入NaOH溶液，调节PH值至4，随后搅拌并析晶，待晶体质量不再增加之后进行离心处理，将晶体用水洗涤，之后再加入混合釜加热至95℃，待固体完全溶解，再自然冷却至室温，再次析晶得到的固体进行离心和干燥处理，得到替诺福韦，备用；其中，步骤C）中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：A）(R)‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤制备：先将亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯，然后将（R）‑1,2‑亚丙基碳酸酯与腺嘌呤反应得到9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤，随后将对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯和9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤在催化剂的作用下反应得到(R)‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤，备用；B）(R)‑9（2‑膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯制备：将步骤A）中的(R)‑9‑（2‑羟基丙基）腺嘌呤放入混合釜中，并加入N‑甲基吡咯烷酮进行匀速搅拌，并在搅拌的同时，沿混合釜的边缘加入叔丁醇镁，随后升温至60～75℃，并加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，保持温度并继续搅拌30～45min，之后自然冷却至室温，并加入乙酸，调节混合釜内的PH值至6.5～7.5，搅拌20～25min，随后再加入乙酸乙酯，继续搅拌，至固体析出并不再增加，随后离心，分别得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼中加入二氯甲烷进行打浆和离心，得到第二滤液，将第一滤液和第二滤液进行混合搅拌，之后浓缩加入环己烷，最后浓缩得到(R)‑9（2‑膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液，备用；C）替诺福韦制备：将步骤B）中的(R)‑9（2‑膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液放入混合釜中，在搅拌的状态下加入三甲基溴硅烷，随后加热到60～75℃，搅拌20～25min，随后自然冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯，搅拌10～25min后分层，将水层降温并加入NaOH溶液，调节PH值至4，随后搅拌并析晶，待晶体质量不再增加之后进行离心处理，将晶体用水洗涤，之后再加入混合釜加热至90～95℃，待固体完全溶解，再自然冷却至室温，再次析晶得到的固体进行离心和干燥处理，得到替诺福韦，备用；D）替诺福韦二吡呋酯制备：将步骤C）制备得到的替诺福韦放入混合釜中，并同时加入氯甲基碳酸异丙酯、N‑甲基吡咯烷酮和四丁基溴化铵，充分搅拌20～25min，随后加入三乙胺，并升温至40～55℃，保持10～25min，接着自然冷却至室温，之后加入环己烷进行洗涤，静置分层，并保留下层的溶液，随后再加入水和乙酸乙酯，搅拌充分后静置分层，并保留有几层，接着再用10%的NaCl进行洗涤，加入无水硫酸钠经过干燥过滤浓缩得到中间产物，此时将中间产物再次放入混合釜中，加入异丙醇和富马酸进行搅拌，随后加热至40～55℃，搅拌至澄清，然后自然冷却至室温，并同时进行搅拌，达到室温后继续冷却至8℃，此时保持温度，析晶并离心，将固体在真空中进行干燥，得到替诺福韦二吡呋酯成品；E）成品检测检验：对步骤D）制备得到的替诺福韦二吡呋酯成品进行红外光谱、氢谱、碳谱、高分辨质谱和磷谱检测分析。...

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：A）(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤制备：先将亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯，然后将（R）-1,2-亚丙基碳酸酯与腺嘌呤反应得到9-（2-羟丙基）腺嘌呤，随后将对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯和9-（2-羟丙基）腺嘌呤在催化剂的作用下反应得到(R)-9-（2-羟丙基）腺嘌呤，备用；B）(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯制备：将步骤A）中的(R)-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤放入混合釜中，并加入N-甲基吡咯烷酮进行匀速搅拌，并在搅拌的同时，沿混合釜的边缘加入叔丁醇镁，随后升温至60～75℃，并加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，保持温度并继续搅拌30～45min，之后自然冷却至室温，并加入乙酸，调节混合釜内的PH值至6.5～7.5，搅拌20～25min，随后再加入乙酸乙酯，继续搅拌，至固体析出并不再增加，随后离心，分别得到第一滤饼和第一滤液，第一滤饼中加入二氯甲烷进行打浆和离心，得到第二滤液，将第一滤液和第二滤液进行混合搅拌，之后浓缩加入环己烷，最后浓缩得到(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液，备用；C）替诺福韦制备：将步骤B）中的(R)-9（2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯溶液放入混合釜中，在搅拌的状态下加入三甲基溴硅烷，随后加热到60～75℃，搅拌20～25min，随后自然冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯，搅拌10～25min后分层，将水层降温并加入NaOH溶液，调节PH值至4，随后搅拌并析晶，待晶体质量不再增加之后进行离心处理，将晶体用水洗涤，之后再加入混合釜加热至90～95℃，待固体完全溶解，再自然冷却至室温，再次析晶得到的固体进行离心和干燥处理，得到替诺福韦，备用；D）替诺福韦二吡呋酯制备：将步骤C）制备得到的替诺福韦放入混合釜中，并同时加入氯甲基碳酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮和四丁基溴化铵，充分搅拌20～...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱立中，
申请(专利权)人：南京望知星医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32