用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物制造技术

本发明专利技术提供了通式(I)所示的新的咪唑‑哌啶基衍生物，它们的制备及其用于治疗过度增殖性疾病诸如癌症的用途，

Novel imidazole-piperidine derivatives as kinase activity regulators

【技术实现步骤摘要】
用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物本申请是申请号为201380069706.7、申请人为默克专利有限公司、专利技术名称为“用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物”的中国专利技术专利申请的分案，后者是国际申请PCT/US2013/070258在中国的国家阶段申请，享有美国专利申请61/727,250的优先权，优先权日为2012年11月16日。相关申请本申请要求2012年11月16日提交的美国专利申请号61/727,250的优先权，其内容全部纳入此处作为参考。
本专利技术涉及一系列可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病诸如癌症的咪唑-哌啶胺化合物。本专利技术还包括所述化合物在治疗哺乳动物尤其是人的过度增殖性疾病的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。专利技术背景蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.I和II，AcademicPress，SanDiego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人，EMBOJ.，13：2352-2361(1994))。蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组成部分。p70S6K为PI3K的下游部分，且通过响应多种有丝分裂原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的复合物(TORC1)的控制。p70S6K通过PI3K下游靶点AKT和PKCζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突变体等位基因的研究表明PI3K通路可以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置(translationalapparatus)的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其5'转录起始端(称为5'TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是必不可少的。除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。p70S6K抗体破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂响应，这就表明了p70S6K功能在细胞周期中从G1期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的G1期至S期雷帕霉素对细胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的p70S6K的结果。p70S6K肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加(CancerRes.(1999)59：1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定(LocalizationofPS6KtoChromosomalRegion17q23andDeterminationofItsAmplificationinBreastCancer))。染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增：高达20％的原发性乳腺肿瘤、87％含有BRCA2突变的乳腺肿瘤和50％含有BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤(参见M.Barlund，O.Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst，G.Sauter，O.-P.Kallioniemi和KallioniemiA.，CancerRes.，2000，60：5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(CancerRes.(2000)：60，第5371-5375页)。p70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显着相关。在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779(雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到p70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和p70S6K活性抑制之间有显着的线性相关性。在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKB1激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并使得其钝化mTOR/p70S6K通路。LKB1中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-JegherssyndromePJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKB1突变。p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏p70S6K避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了p70S6K在肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。在WO03/064397、WO04/092154、WO05/054237、WO05/056014、WO05/033086、WO05/117909、WO05/039506、WO06/120573、WO06/136821、WO06/071819、WO06/131835、WO08/140947、WO10/056563、WO10/093419、WO12/013282、WO12/016001以及WO12/069146中公开了被描述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如以下通式(I)所示的化合物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体或立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，

【技术特征摘要】
2012.11.16 US 61/727,2501.如以下通式(I)所示的化合物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体或立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，式中：X1是N或者CH，X2是CH2或者NH，X3是CH2或者CO，X4是O、CH2或者NH，R1是Ar、Het或者是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，每个所述基团被1-6个Hal、A、苯基、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]p-N(R3)2和/或[C(R3)2]p-CN取代；R2是[C(R3)2]pHet1或者A，R3是H或者是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal、A、苯基、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]p-N(R3)2和/或[C(R3)2]p-CN单取代、二取代或三取代，Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或者喹啉基，所述基团未被取代或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]p-N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA和/或O[C(R3)2]qN(R3)2单取代、二取代或三取代，Het1是二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、吡啶基或者哌嗪基，所述基团未被取代或被A单取代或二取代，A是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，其中1个或2个非相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-、O-和/或S-原子所替代，其中1-7个H原子可以被F或者Cl所替代，Hal是F、Cl、Br或者I，每个m独立地是0、1或者2，每個n獨立地是0、1或者2，每個p獨立地是0、1、2、3或者4，每個q獨立地是2、3或者4，条件是，不包括以下化合物，其中化合物中的X2＝NH，X3＝CO且n＝0。2.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体或立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，其中：X1是N或者CH，X2是CH2或者NH，X3是CH2或者CO，X4是O、CH2或者NH，R1是Ar或Het，或者是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，每个所述基团被1-6个Hal、A、苯基、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]p-N(R3)2和/或[C(R3)2]pCN取代；R2是[C(R3)2]pHet1或者A，R3是H或者甲基，Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal和/或A单取代或二取代，Het吡啶基或者嘧啶基，所述基团未被取代或被A单取代，Het1是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或者哌啶基，A是具有1-10个碳原子的无支链的或有支链的烷基，其中1个或2个非相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-和/或O-原子所替代，且其中1-7个H原子可以被F、Cl或者Cyc所替代，Cyc是具有3-7个碳原子的环状烷基，Hal是F、Cl、Br或者I，每个n独立地是0或者1，每个p独立地是0、1、2、3或者4；条件是，不包括以下化合物，其中X2＝NH，X3＝CO和n＝0。3.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、互变异构体或立体异构体，包括它们以所有比例混合的混合物，其中所述化合物选自以下组内：4-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(“A1”)4-(4-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(“A2”)2-(2-(1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(“A3”)4-(4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷并[d]嘧啶(“A4”)2-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(1-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-4-基)哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(“A5”){2-[2-[1-(7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A6”){2-[2-[1-(7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A7”){2-[2-[1-(7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A8”)(2-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-[1-(7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-哌啶-4-基]-咪唑-1-基}-乙基)-二甲基胺(“A9”){2-[2-[1-(7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A10”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(“A11”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(“A12”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(“A13”){2-[2-[1-(6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A14”){2-[2-[1-(6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A15”){2-[2-[1-(6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A16”)(2-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-[1-(6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-咪唑-1-基}-乙基)-二甲基胺(“A17”){2-[2-[1-(6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A18”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶(“A19”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶(“A20”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶(“A21”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶(“A22”)4-{4-[1-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-6,7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶(“A23”){2-[2-[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A24”){2-[2-[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A25”)(2-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-咪唑-1-基}-乙基)-二甲基胺(“A26”){2-[2-[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑-1-基]-乙基}-二甲基胺(“A27”)4-{4-[1-(2-氮杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·兰，B·R·胡克，X·陈，Y·肖，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE