用作胰高血糖素受体拮抗剂的吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的吲哚衍生物、含有它们的药物组合物及其在障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善，包括例如代谢疾病诸如II型糖尿病和肥胖症。

Indole derivatives as glucagon receptor antagonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作胰高血糖素受体拮抗剂的吲哚衍生物相关申请的交叉引用本专利申请要求于2016年9月6日提交的美国临时专利申请号62/383,619的优先权，据此将该专利申请全文以引用方式并入。
本专利技术涉及吲哚衍生物、含有它们的药物组合物及其在障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善，包括例如代谢疾病诸如II型糖尿病和肥胖症。
技术介绍
世界卫生组织(WTO)的报告了全世界范围有1.77亿名患者患有糖尿病，到2030年这一数字有可能会增加一倍以上。II型糖尿病占所有糖尿病病例的大概90％(世界卫生组织，http://www.who.int/diabetes/global-report/en/2016年更新)。II型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾病、致盲性视网膜病变、神经损伤、性功能紊乱、常发性感染以及顽固的足部溃疡，这会导致下肢截肢。与一般群体相比较，糖尿病患者发展心血管障碍或具有中风的可能性是一般群体的两倍，更可能具有短暂性脑缺血发作的可能性是一般群体的2至6倍，以及更可能需要下肢截肢的可能性为一般群体的15至40倍。在2007年，糖尿病的总经济成本估计为$1740亿，占美国花费的每8美元卫生保健费用中的1美元。具有II型糖尿病(先前诊断为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)的患者中的高血糖症起因于外周胰岛素抵抗和不足够的胰腺胰岛素分泌的组合。这些异常导致降低的葡萄糖处置和增加的内源葡萄糖生产。这些异常个别或组合的逆转可提供血糖控制中的改善。关键性涉及血糖正常维持的一个部位是肝脏。葡萄糖生产通过胰岛素和胰高血糖素对肝葡萄糖输出的相反作用得到维持。在II型糖尿病中，正常胰高血糖素-胰岛素比率被破坏。探索肝葡萄糖生产和血浆胰高血糖素浓度之间的关系的研究已暗示在具有II型糖尿病的患者中，增加的胰高血糖素作用在很大程度上负责肝胰岛素抵抗和增加的葡萄糖生产率(REAVEN,G等人的“具有非胰岛素依赖型糖尿病的非肥胖和肥胖患者全天的高胰高血糖素血症的证明文件”，《临床内分泌学与代谢杂志》(“DocumentationofHyperglucagonemiaThroughouttheDayinNonobeseandObesePatientswithNoninsulin-DependentDiabetesMellitus”,JClinEndocrinolMetab)，1987年；第106-110页，第64卷；和SHAH,P等人的“胰高血糖素的抑制缺乏促成具有II型糖尿病的受试者中的餐后高血糖症”，《临床内分泌学与代谢杂志》(“LackofSuppressionofGlucagonContributestoPostprandialHyperglycemiainSubjectswithTYPEIIDiabetesMellitus”,JClinEndocrinolMetab)，2000年，第4053-4059页，第85卷)。升高的空腹胰高血糖素水平和在进餐后损害的胰高血糖素分泌抑制两者均导致在吸收后和餐后状态过程中的高血糖症。血浆胰高血糖素水平与肝葡萄糖输出和空腹葡萄糖水平的正相关已在人中得到证明(DEFRONZO,R.A等人的“非胰岛素依赖性糖尿病中的空腹高血糖：过多的葡萄糖生产和受损的组织葡萄糖摄取的贡献”《新陈代谢》(“FastingHyperglycemiainNon-Insulin-DependentDiabetesMellitus:ContributionsofExcessiveHepaticGlucoseProductionandImpairedTissueGlucoseUptake”Metabolism)，1989年，第387-395页，第38卷；和CONSOLI，A等人的，“糖质新生在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中增加的肝葡萄糖生产中的主要作用”，《糖尿病》(“PredominantRoleofGluconeogenesisinIncreasedHepaticGlucoseinNIDDM”,Diabetes)，1989年，第550-557页，第38卷)。因此，胰高血糖素受体拮抗剂作为改善II型糖尿病患者血糖过多的机制，在降低肝葡萄糖产量方面提供了一种有前途的途径。胰高血糖素为29氨基酸肽激素，其在胰高血糖素原基因内编码，并且通过激素原转化酶2(PC2)在胰腺α细胞中特异性切割(ROUILLE,Y等人的“激素原转化酶PC2在胰高血糖素原至胰高血糖素的过程中的作用”，《欧洲生物化学学会联盟通讯》(“RoleoftheProhormoneConvertasePC2intheprocessingofProglucagontoGlucagon”,FEBSLetters)，1997年，第119-123页，第413卷)。在胰高血糖素原基因内还编码关于胰高血糖素样肽1(GLP1)、胰高血糖素样肽2(GLP2)、胃泌酸调节素和肠高血糖素的序列。来自α细胞的胰高血糖素分泌通过许多因子紧密调节，其中最重要的是葡萄糖和胰岛素(QUESADA,I等人的“胰α细胞生理学和胰高糖素分泌：在葡萄糖体内平衡和糖尿病中的作用”，《内分泌学》(“PhysiologyofthePancreaticalpha-cellandGlucagonSecretion：RoleinGlucoseHomeostasisandDiabetes”Endocrinology)，2008年；第5-19页，第199卷)。在低葡萄糖水平面前，特定ATP敏感性K+通道被活化，生成动作电位且刺激胰高血糖素分泌(MACDONALD,P.E等人的“在得自啮齿动物和人类两者的胰岛的α-细胞内的调节胰高血糖素的释放的KATP通道依赖性途径”,《公共科学图书馆·生物学》(“AKATPChannel-DependentPathwaywithinα-CellsRegulatesGlucagonReleasefromBothRodentandHumanIsletsofLangerhans”,PLOSBiology)，2007年，第1236-1247页，第5卷)。另外的刺激例如氨基酸(TRABELSI,F等人的“在大鼠中的锻炼过程中精氨酸诱导的胰腺激素分泌”，《应用生理学杂志》(“Arginine-InducedPancreaticHormoneSecretionDuringExerciseinRats”,J.Appl.Physiol.)，第2528-2533页，第81卷和锻炼(BOTTGER,I等人的“锻炼对胰高血糖素分泌的作用”，《临床内分泌学与代谢杂志》(“TheEffectofExerciseonGlucagonSecretion”,J.Clin.EndocrinologyandMetabolism)，1972年，第117-125页，第35卷)已知刺激胰高血糖素分泌，但潜在机制并未充分理解。胰高血糖素的主要生理作用是抵消胰岛素对肝葡萄糖输出的作用。胰高血糖素通过与胰高血糖素受体结合且活化胰高血糖素受体来介导其效应，所述胰高血糖素受体首先由Rodbell和同事描述(RODBELLM等人的“在大鼠肝脏质膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式（I）的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.06 US 62/3836191.一种式（I）的化合物其中R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基和吡啶基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分,所述苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、喹啉基、吡唑基或吡啶基任选地被一个至多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；a为0至2的整数；每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；R3选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和苯基；R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-4烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和-(C1-2烷基)-苯基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-4烷氧基；Z选自由以下项组成的组：C和N；或其立体异构体或药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基，苯并噻吩基、吲唑基、吡唑基和喹啉基；其中所述苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基或吡唑基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化的C1-2烷氧基；a为0至2的整数；每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基、氟化的C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-2烷氧基；R3选自由以下项组成的组：氢、甲基和苯基；R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-4烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、苯基和-(C1-2烷基)-苯基；其中无论是单独或作为取代基基团的一部分，所述苯基任选地被一个或至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、氟化的C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化的C1-2烷氧基；Z选自由以下项组成的组：C和N；或其立体异构体或药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：苯基和苯并噻吩基；其中所述苯基或苯并噻吩基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-4烷基和氟化的C1-2烷基；a为0至2的整数；每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-2烷基、氟化的C1-2烷基和C1-2烷氧基；R3选自由以下项组成的组：氢和苯基；R4选自由以下项组成的组：C1-6烷基、氟化的C1-4烷基、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-C3-6环烷基、-(C1-2烷基)-苯基；其中所述苯基任选地被卤素取代；Z选自由以下项组成的组：C和N；或其立体异构体或药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自由以下项组成的组：4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、苯并噻吩-2-基和6-氟苯并噻吩-2-基；a为0至1的整数；并且R2选自由以下项组成的组：6-氯、6-甲基、6-甲氧基和6-三氟甲基；另选地，a为2；并且两个R2基团为4-甲基和7-氟；R3选自由以下项组成的组：氢和苯基；R4选自由以下项组成的组：正丙基、3,3,3-三氟-正丙基、异丁基、2-氟异丁基、4,4,4-三氟正丁基、3,3,4,4,4-五氟正丁基、正戊基、异戊基、正己基、甲氧基乙基、环丙基甲基-、环丁基乙基-、环戊基乙基-、环己基、环己基甲基-、环己基乙基-、苯基乙基-和4-氯苯基乙基-；Z选自由以下项组成的组：C和N；或其立体异构体或药学上可接受的盐。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：M高尔，G许，BP赵，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE