本披露涉及多金属氧酸盐络合物以及用于管理、治疗或预防癌症的用途。在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物包含多齿氧桥接配体，例如具有下式的那些：[POM{(OCH2)3CX}2]、[M6O13{(OCH2)3CX}2]、[V6O13{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中POM是多金属氧酸盐，M是金属，并且X在本文中定义。在某些实施例中，本披露涉及包含本文披露的多金属氧酸盐络合物的药物组合物。
Polyoxometalate Complexes and Their Applications in Cancer Therapy
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多金属氧酸盐络合物及其在癌症治疗中的应用相关申请的交叉引用本申请要求于2016年10月26日提交的美国临时申请号62/413,404以及于2017年3月9日提交的美国临时申请号62/469,340的权益。出于所有目的，这些申请中的每一个的全部内容通过引用结合于此。关于联邦政府资助的研究或开发的声明本专利技术是在由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)资助的5R01CA163256下由政府支持进行的。政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
许多癌症对已知的化学治疗剂具有抗性。最苛刻的公共卫生挑战之一是开发解决耐药性的治疗策略。已经报道了调节氧化应激作为针对癌症的治疗策略。参见Gorrini等人,Nat.Rev.DrugDiscov.[自然评论药物发现]12,931–947(2013)。在细胞中产生活性氧(ROS)，例如超氧化物、过氧化氢和羟基自由基，并且癌细胞中存在升高的ROS水平。Schumacker报告ROS可以引发癌症，并且抗氧化系统的策略性靶向可能会破坏新肿瘤细胞的存活。CancerCell[癌细胞].2015,27(2):156-7。Shah等人报告多金属氧酸盐(POM)是潜在的抗癌剂。ToxicologyReports[毒理学报告]1(2014)341–352。另见Wang等人JInorgBiochem[无机生物化学杂志],94(2003),第279–284页和Mitsui等人BiomedPharmacother[生物医药药理学],60(2006),第353–358页。Chen等人报告了多钒氧酸盐与六金属盐核心的配位化合物。J.Am.Chem.Soc.[美国化学协会杂志]114,4667–4681(1992)。Li等人报告了由多金属氧酸盐合成的无机-有机杂化簇。J.Am.Chem.Soc.[美国化学协会杂志],2011,133(35),第14010–14016页。本文引用的参考文献并非对现有技术的承认。
技术实现思路
本披露涉及多金属氧酸盐络合物以及用于管理、治疗或预防癌症的用途。在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物包含多齿氧桥接配体，例如具有下式的那些：[POM{(OCH2)3CX}2]、[M6O13{(OCH2)3CX}2]、[V6O13{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中POM是多金属氧酸盐，M是金属，并且X在本文中定义。在某些实施例中，本披露涉及包含本文披露的多金属氧酸盐络合物的药物组合物。在某些实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，该方法包括向对其需要的受试者给予有效量的本文披露的多金属氧酸盐络合物。在某些实施例中，受试者处于癌症风险，或表现出癌症的症状或诊断为癌症。在某些实施例中，癌症是白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、头癌、颈癌、膀胱癌和肾癌。在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物与第二化学治疗剂组合给予。在某些实施例中，第二化学治疗剂是铂基抗肿瘤药、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂(triplatintetranitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、或其组合。附图说明图1A示出[V6O13{(OCH2)3CNH3}2](VPOA-6)的X射线单晶结构。图1B说明了四种六钒酸盐类似物(VPOA-NO2、VPOA-OH、VPOA-CH3、和两性离子VPOA-6)的结构(以球-棒表示-氧；钒；碳)。为清楚起见，省略了一些氢原子和TBA阳离子。图1C示出了牛血清白蛋白(BSA)的2％wt溶液和添加VPOA-6(终浓度20μM)的动态光散射(DLS)测量数据。BSA的流体动力学直径为5.6±0.34nm，并且添加VPOA-6后，尺寸增加至25±4.18nm。图2A示出了在细胞培养条件下在空气中在具有VPOA-6情况下的GSH氧化的数据。1HNMR用于监测该反应。GSH(10mM)在37℃在细胞培养箱中在氘化PBS(1×，pH7.4)溶液中。顶部光谱上的箭头表示氧化产物(GSSG)中的主峰(此处不存在)的化学位移。图2B示出没有VPOA-6情况下的数据。图3示出了表明VPOA-6对细胞的选择性杀伤作用的数据。VPOA-6处理诱导癌细胞(肿瘤)的细胞死亡，但不诱导正常增殖细胞(正常)的细胞死亡。在96孔板中生长多种癌症或正常细胞，并用VPOA-6以0-20μM处理72小时。使用细胞计数试剂盒-8测量细胞毒性。OVCAR-3(人卵巢癌)、NCI-H460(人非小细胞肺癌)、D556(髓母细胞瘤)、KB-CP.5(顺铂耐药腺癌细胞)、KB-8-5(宫颈癌细胞)、KB-3-1(头/颈癌)、SK-OV-3(卵巢：腹水，腺癌)；U-87(人脑胶质母细胞瘤)、A459(人肺癌)。图4A示出了由VPOA-6诱导的KB-3-1癌细胞凋亡的数据。在KB-3-1癌细胞中由VPOA-6诱导的剂量依赖性细胞凋亡。在用药物处理癌细胞48小时后测量细胞凋亡。图4B示出了ROS清除剂NAC拯救VPOA-6诱导的KB-3-1癌细胞的细胞凋亡的数据指示。在凋亡测量之前，将癌细胞与含有或不含NAC(3mM)的VPOA-6(5或10μM)一起培养48小时。图4C示出了由VPOA-6诱导的顺铂抗性KB-CP.5癌细胞凋亡的数据。用不同浓度的VPOA-6处理细胞48小时后测量细胞凋亡。图4D示出了由VPOA-6诱导的顺铂抗性KB-CP.5癌细胞凋亡的数据。NAC拯救VPOA-6诱导的KB-CP.5癌细胞的细胞凋亡。在凋亡测量之前，将癌细胞与含有或不含ROS清除剂NAC(3mM)的VPOA-6(5或10μM)一起培养48小时。图5示出了评估VPOA-6抗肿瘤功效的数据。VPOA-6的体内抗肿瘤作用。VPOA-6处理在荷瘤小鼠中抑制人头颈KB-3-1肿瘤生长。当肿瘤生长至直径5-6mm时，每周腹腔内(i.p.)给予VPOA-6(16或40μmol/kg)或顺铂(16μmol/kg)(每组n＝7-8只小鼠，*p＝0.04，t-检验)持续24天。然后对小鼠实施安乐死，收集重要器官并进行组织学检查。具体实施方式在更详细地描述本披露之前，应理解的是本披露不限于所描述的具体实施例，因此这些当然可以改变。还应理解的是，本文使用的术语仅是出于描述具体实施例的目的，并不旨在是限制性的，因为本披露的范围将仅由所附权利要求书限制。除非另外定义，在此所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任意方法和材料也可以用于实施或测试本披露中，然而现在描述优选的方法和材料。在本说明书中引用的所有公开物和专利通过引用结合于此，就好像每个单独的公开物或专利被确切地并单独地指示为通过引用结合，并且通过引用结合于此从而结合引用的公开物披露和描述这些方法和/或材料。任何公开物的引用内容是针对在提交日之前的披露，并且不能理解为承认因为先前披露而本披露不能获得比这些公开物更早的申请日。此外，所提供的公开日期可能与实际的公开日期不同，实际的公开日期可能需要单独地确认。如将对于本领域技术人员本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含药学上可接受的赋形剂和多金属氧酸盐络合物的药物组合物，该多金属氧酸盐络合物包含具有下式的多齿氧桥接配体：[POM{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中POM是多金属氧酸盐；X是CR
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.26 US 62/413,404;2017.03.09 US 62/469,3401.一种包含药学上可接受的赋形剂和多金属氧酸盐络合物的药物组合物，该多金属氧酸盐络合物包含具有下式的多齿氧桥接配体：[POM{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中POM是多金属氧酸盐；X是CR1R2R3、NR1R2、N+R1R2R3、或NO2；R1、R2、和R3在出现时各自相同，或不同地是氢、烷基、羟基、氨基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中，每个R1、R2、和R3是任选地被一个或多个相同或不同的R10取代；R10是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中，R10任选地被一个或多个相同或不同的R11取代；并且R11是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋杰，聂书明，克雷格·希尔，
申请(专利权)人：爱默蕾大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。