【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小分子AMPK活化剂相关申请交叉引用本申请要求2016年10月5日提交的第62/404,592号美国临时申请的优先权权益，其内容通过引用全文纳入本文。政府许可权利本专利技术是在NIH授予的HL096376；HL097376；HL098174；HL081784；HL114453；HL116472和HL132862下由政府资助完成。政府对本专利技术拥有一定的权利。
本主题一般涉及防止AMP激活的蛋白质激酶(AMPK)泛素化(ubiquination)以及后续降解的化合物。AMPK也称为5'AMP激活的蛋白质激酶或5'腺苷单磷酸激活的蛋白质激酶，其是在细胞能量内稳态中起作用的酶。AMPK作为代谢燃料计量器(fuelgauge)和主代谢调节剂起作用，其响应环境压力因素(stressor)而被激活，以恢复细胞能量平衡。代谢应激时，AMPK抑制合成代谢并促进分解代谢过程以恢复能量内稳态。在心脏中，AMPK调节葡萄糖和脂肪酸代谢途径的活化，以确保心肌ATP的产生在需要时增加，如心肌缺血/再灌注和肥大期间，导致可被视为保护性和适应不良的AMPK活性增加。AMPK作为专性杂三聚...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.05 US 62/404,5921.一种式I的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：其中：X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；a是0或1；R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和各Y独立地是取代或未取代的芳基；或R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；R3是烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团，其中各烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团任选地被一个或更多个取代，其中A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；d是0或1-3的整数；并且B选自：取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个取代的烷基基团。3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个取代的碳环基基团。4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个取代的芳基基团。5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个取代的杂芳基基团。6.一种式II的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：其中：X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；a是0或1；R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和各Y独立地是取代或未取代的芳基；或R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；R3是任选地被一个或更多个取代的芳基或杂芳基基团，其中A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；d是0或1-3的整数；并且B选自：C1-6烷基，卤代烷基，C1-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。7.如权利要求6所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是未取代的苯基，未取代的萘基或被一个或两个取代的苯基。8.如权利要求7所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是未取代的苯基或被一个取代的苯基。9.如权利要求8所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是被一个取代的苯基。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中A是-(C(RB)2)d-。11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中RB是H或取代或未取代的烷基。12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中d是0。13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中d是1-3的整数。14.如权利要求1-9、11、12或13中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中A是C＝O。15.如权利要求1-9、11、12或13中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中A是SO或SO2。16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。17.如权利要求16所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。18.如权利要求17所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中B选自：卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。19.如权利要求17所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中所述取代或未取代的6元杂芳基是取代或未取代的吡啶。20.如权利要求8所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是未取代的苯基。21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其立体异构体或其...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·陈，R·K·玛拉帕里，Y·刘，
申请(专利权)人：匹兹堡大学联邦系统高等教育，以退伍军人事务署为代表的美利坚合众国，
类型：发明
国别省市：美国,US
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