一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体及其制备方法、应用技术

本发明专利技术提供一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，所述多孔右旋糖酐微球载体为由右旋糖酐、致孔剂、乳化液油相、丙烯酸相、交联剂、引发剂反应生成的具有pH响应性的多孔右旋糖酐微球载体。本发明专利技术还提供一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体的制备方法。本发明专利技术提供的制备方法以反相悬浮法反应合成右旋糖酐微球载体，通过冷冻干燥法并添加致孔剂制备多孔右旋糖酐微球载体，并在该微球载体上引进丙烯酸来提高多孔右旋糖酐微球载体对环境刺激的感应性。本发明专利技术制备的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体能够作为药物控制释放的潜在载体，在医药和生物技术等很多领域具有广阔的应用前景。

A pH-responsive porous dextran microsphere carrier and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体及其制备方法、应用
本专利技术涉及高分子载体材料领域，具体涉及一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体及其制备方法、应用。
技术介绍
药物载体是将药物包埋在微球内部或负载在微球表面，具有以下优点：(1)提高药物的靶向性；(2)提高药物的吸收性；(3)改变药物在体内的分布；(4)保护药物，提高药物在体内的半衰期。多孔微球型材料由于其内部孔洞结构的特殊性，将其作为药物的载体材料，对实现药物的控释或缓释将有着独特的优势。它可以控制药物在体内的释放速率，使药物在体内能够保持有效浓度，减小或消除副作用，特别是在植入或附于病区时，则更能显示其优越性。而右旋糖酐是当前药物释放领域备受关注的载体之一。右旋糖酐，又称葡聚糖，是由数个葡萄糖分子聚合而成的一种直链多糖。右旋糖酐由于不同的聚合度具有不同的分子量，主要由D－葡萄吡喃糖以α,1→6键连接，支链点有1→2、1→3、1→4连接的。经过化学交联的右旋糖酐的分子中有三维网状结构，可作分子筛，使不同分子量的化合物分离，因此制成的右旋糖酐凝胶微球常用来进行生化分离(如：柱层析)。右旋糖酐具有很好生物可降解性以及亲水性，其结构中的糖苷键易被右旋糖酐酶水解。其结构式如图1所示。由于右旋糖酐的分子链上含有大量亲水性的羟基，所以其与生物组织具有良好的相容性，而且可以在指定位置通过酶进行降解，因而右旋糖酐经常被当作一种药物控制释放的潜在载体，在医药和生物技术等很多领域得到越来越广泛的应用。中国专利文献CN105111512A(申请号201510572711.0)公开了一种化学交联型右旋糖酐水凝胶及其制备方法，通过将右旋糖酐在室温下溶解在水中，然后置于冰水浴中加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应得到醛基化右旋糖酐，然后在室温下，向醛基化右旋糖酐水溶液中加入多氨基交联剂混合均匀后制备得到右旋糖酐水凝胶。该方案仅仅是以良好生物安全性的右旋糖酐天然高分子为材料基础，制备得到可生物降解的水凝胶，但并未明确具体的使用途径及使用领域。中国专利文献CN105348548A(申请号201510704378.4)公开了一种基于右旋糖酐的水凝胶微球及其制备方法，通过将右旋糖酐在室温下溶解在水中，加入高碘酸钠获得混合液，搅拌后透析、冷冻干燥得到部分醛基化右旋糖酐固体；将得到的部分醛基化右旋糖酐溶于去离子水中并加入溶解了乳化剂的环己烷溶液，加入胺类交联剂搅拌，最后通过离心收集沉淀物，清洗后得到化学交联型右旋糖酐水凝胶微球；向得到分散于去离子水中的化学交联型右旋糖酐水凝胶微球中加入硼氢化钠，在室温下搅拌24h，最后通过离心收集沉淀物，经去离子水清洗后得到还原后的右旋糖酐水凝胶微球。该方案提出反相乳化法制备凝胶微球，但尚未对微球粒径的控制做出研究，且制备的凝胶稳定性较差，在Ph<4.0时，微球结构极容易被破坏。中国专利文献CN105153440A(申请号201510404680.8)公开了一种右旋糖酐微球凝胶的制备方法，首先，配制分散相右旋糖酐溶液和连续相溶液；将分散相溶液匀速滴加至连续相溶液中，同时利用均质乳化设备使混合物充分乳化加入N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，机械搅拌使混合物充分交联，制得右旋糖酐微球凝胶。该方法虽然价格低廉，生产周期短，但采用均质乳化方法会导致微球形态不能得到有效控制，交联剂的残留去除方式并未提及，且在酸碱环境下的稳定性也并未研究。综上，现有技术的聚合物多孔微球制备方法多样，有传统的悬浮聚合法、微流控合成法、冷冻干燥法及自组装法等，但得到的凝胶多孔微球在不同酸碱程度下的稳定性均不得而知，颗粒粒径的均一性分布也尚未公开。而作为药物载体，必须具备一定的酸碱耐受性以保证药物能够正常运输到目的地，因此，研究右旋糖酐微球的pH性具有重要意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，能够作为药物的载体材料，保证药物正常运输到目的地，实现药物的控释或缓释作用；本专利技术还提供了一种工艺简单的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体的制备方法。本专利技术提供一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，所述多孔右旋糖酐微球载体为由右旋糖酐、致孔剂、乳化液油相、丙烯酸相、交联剂、引发剂反应生成的具有pH响应性的多孔右旋糖酐微球载体。进一步地，所述致孔剂为聚乙二醇二甲醚。进一步地，所述乳化液油相为液体石蜡和司盘80的混合液。进一步地，所述丙烯酸相由丙烯酸单体经NaOH溶液中和得到，所述丙烯酸与右旋糖酐的质量比为1:2～5:2。进一步地，所述交联剂为N,-N’亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇、戊二醛或丙烯酰胺中的任一种或几种的混合物。进一步地，所述引发剂为过硫酸钾、亚硫酸氢钠、四甲基乙二胺或N,N,N',N'-四甲基乙二胺中的任一种或几种的混合物。本专利技术还提供一种上述pH响应性多孔右旋糖酐微球载体的制备方法，包括以下步骤：S1，配制右旋糖酐/致孔剂水相：称取右旋糖酐和致孔剂溶解在去离子水中，得到右旋糖酐/致孔剂水相；S2，配制乳化液油相：称取液体石蜡和司盘80混合均匀，得到乳化液油相；S3，配制丙烯酸相：称取丙烯酸单体，加入NaOH溶液将丙烯酸单体中和,冷却后备用；S4，向步骤S3配制的丙烯酸相中加入交联剂搅拌均匀备用；S5，将步骤S4的溶液倒入步骤S1的右旋糖酐/致孔剂水相中搅拌均匀；S6，加热步骤S2的乳化液油相并充分搅拌；S7，将步骤S5的溶液均匀滴加到步骤S6的乳化液油相中；S8，向步骤S7的溶液中加入引发剂，然后升温进行固化反应，得到反应产物：S9，洗涤和干燥：利用无水乙醇和丙酮浸泡并不断洗涤步骤S8的反应产物，干燥后得到具有pH响应性的多孔右旋糖酐微球载体。进一步地，步骤S1中，所述致孔剂为聚乙二醇二甲醚。进一步地，步骤S4中，所述交联剂为N,-N’亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇、戊二醛或丙烯酰胺中的任一种或几种的混合物。进一步地，步骤S4中，使用的交联剂为N,-N’亚甲基双丙烯酰胺和聚乙二醇-6000的混合物。进一步地，步骤S6中，将乳化液油相加热至40～60℃。进一步地，步骤S8中，所述引发剂为过硫酸钾、亚硫酸氢钠、四甲基乙二胺或N,N,N',N'-四甲基乙二胺中的任一种或几种的混合物。进一步地，步骤S8中，向步骤S7的溶液中加入过硫酸钾和亚硫酸氢钠后升温至80～100℃进行固化反应，过硫酸钾和亚硫酸氢钠的摩尔比为5:1～1:5。进一步地，步骤S8中，固化反应在氮气保护下进行。本专利技术还提供了利用上述制备方法制得的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体的应用，所述pH响应性多孔右旋糖酐微球载体能够作为药物的载体，实现药物的控释或缓释作用。相对于现有技术，本专利技术具有以下优点：1)本专利技术制备过程中使用的原材料易得且价格低，生产周期短，便于产业化；2)本专利技术利用液体石蜡和司盘80混合作为油相，油类物质不溶于水，种类繁多，且安全环保易得，可以避免氯苯、甲苯等有机溶剂带来的安全生产及环境污染隐患；3)本专利技术利用在碱性条件下稳定有效的表面活性剂司盘80作为分散剂，形成油包水的乳化体系，有效的阻止预分散好的右旋糖酐小液滴的团聚，可有效控制微球的粒径大小及分布范围；4)本专利技术以N,-N’亚甲基双丙烯酰胺(MBA)作为交联剂，辅于聚乙二醇-6000来固化微球大小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，其特征在于，所述多孔右旋糖酐微球载体为由右旋糖酐、致孔剂、乳化液油相、丙烯酸相、交联剂、引发剂反应生成的具有pH响应性的多孔右旋糖酐微球载体。

【技术特征摘要】
1.一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，其特征在于，所述多孔右旋糖酐微球载体为由右旋糖酐、致孔剂、乳化液油相、丙烯酸相、交联剂、引发剂反应生成的具有pH响应性的多孔右旋糖酐微球载体。2.根据权利要求1所述的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，其特征在于，所述致孔剂为聚乙二醇二甲醚。3.根据权利要求1所述的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，其特征在于，所述乳化液油相为液体石蜡和司盘80的混合液。4.根据权利要求1所述的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，其特征在于，所述丙烯酸相由丙烯酸经NaOH溶液中和得到，所述丙烯酸与右旋糖酐的质量比为1:2～5:2。5.根据权利要求1所述的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，其特征在于，所述交联剂为N,-N’亚甲基双丙烯酰胺、聚乙二醇、戊二醛或丙烯酰胺中的任一种或几种的混合物。6.根据权利要求1所述的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，其特征在于，所述引发剂为过硫酸钾、亚硫酸氢钠、四甲基乙二胺或N,N,N',N'-四甲基乙二胺中的任一种或几种的混合物。7.权利要求1-6任一项所述的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1，配制右旋糖酐/致孔剂水相：称取右旋糖酐和致孔剂溶解在去离子水中，得到右旋糖酐/致孔剂水...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦淑亚，
申请(专利权)人：武汉职业技术学院，
类型：发明
国别省市：湖北,42