精神分裂症和分裂情感性精神病的诊断、预后和治疗制造技术

本文提供了用于基于以下来诊断精神障碍例如精神分裂症、分裂情感性障碍或精神病的方法：部分地基于MTHFR基因中特定多态性的特征以及一系列生物标志物和其他功能性测量与指数的分析，确定受试者的甲基化表型。本文还提供了用于针对患有精神障碍的受试者预测预后和功能结果的方法，以及用于治疗患有精神障碍的受试者的方法。

Diagnosis, prognosis and treatment of schizophrenia and schizoaffective psychosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】精神分裂症和分裂情感性精神病的诊断、预后和治疗
本专利技术涉及用于诊断和预测对精神分裂症、分裂情感性障碍和精神病易感性的一组新颖的遗传、生化和感觉加工标志物，以及涉及用于利用这些生物标志物诊断和预测对精神分裂症、分裂情感性障碍和精神病易感性的方法。还考虑使用这些标志物在鉴定精神病的亚型中的用途，这些标志物为亚型特异性治疗方案提供底物。
技术介绍
精神障碍是具有发病年龄在青春期后期、成年早期和成年期的一组严重的精神疾病。最常见的精神障碍包括精神分裂症、具有精神病特征的双相型情感障碍和具有精神病特征的严重抑郁症。精神障碍的主要特征在于存在幻觉、妄想(例如，偏执)和感知变化(例如，听觉声音)以及在情绪、举止和行为上的相关变化。精神分裂症代表大部分的精神障碍(约60％)。1990年，精神分裂症估计是世界上非致命性疾病负担的第十大主要原因，占“残疾人生活年限”(YLD)总数的2.6％，与先天性畸形大约相同。2000年全球疾病负担研究发现该疾病在全球水平上是YLD的第7大主要原因，占总全球YLD的2.8％。根据精神障碍诊断和统计手册-IV(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder-IV，DSM-IV)(和当前的DSMV)，精神分裂症的基本特征包括特征性体征和症状的混合，这些体征和症状在1个月的时间里存在很长一段时间，其中障碍的一些体征持续至少6个月。然而，没有单一症状是该疾病的特征。此外，对精神分裂症和精神病的异质性的认识导致对目前使用的分类系统越来越多的不满。已经发现患有精神分裂症发作的患者具有最长持续时间的未治疗的精神病。他们还经历了复发或治疗抵抗性症状，其中发现四分之三表现出首次非情感性精神病症状的患者在2年内实现恢复，但仅41％返回至基线功能，并且近一半的患者经历新的发作。为了降低由于诊断不测定性或症状持续或通过增加的相关生物系统中的扰动而增添的治疗延迟的风险，需要新的干预和生物疾病进展预防疗法，同时具有不希望的副作用和持续治疗效果的最小风险。因此，在过去几年中，一直存在对采用新的生物学方法(例如考虑肠道微生物组的作用)和用于管理精神疾病的膳食需求的呼吁。补充维生素D、胆碱、丝氨酸和Ω脂肪酸已被推荐，但是这样的建议发生以下情况下：还没有完全出现将生物标志物与症状及诊断确实性联系起来的明确的整合生物学框架，并且精神病的亚型尚未完全阐明。因此，尚不知道肠道、营养或膳食治疗(如抗精神病药物)是否还代表了“一体适用”的方法，并且它们是否可能在具有不同潜在生物学的个体中“弊大于利”。目前的诊断方法通常是描述性的或主要依赖于基于例如身体检查、总体医学评估、心理和/或精神病学评估、轶事家族史和情感史的症状分析。然而，疾病病因和表现的异质性导致精神分裂症和精神病在诊断方面的困难。神经影像学研究已经检测到从首发精神病(FEP)到慢性精神分裂症的大脑随时间的变化，但尚未建立基于症状-行为综合和生物测量用于预测预后、疾病持续时间和/或发展阶段的坚定进展途径。随时间变化很大的诊断和表明精神分裂症不是单一疾病，而是具有双相型情感障碍谱的一部分的证据引起对于以下模型的需求：该模型试验使用与功能结果相关的基因相关性神经生物学手段更好地预测预期的疾病持续时间(DOI)。敌意和自杀倾向是精神病结构中深刻的思想和行为问题。这些症状和行为通常在临床上难以预测且难以管理。它们对患者和护理人员都构成风险，并且目前没有一套生物标记能够表征它们。显然存在对改进的、客观的、基于神经科学的方法的需要来诊断精神分裂症和精神病并鉴定该障碍的生物学底物。通过鉴定精神分裂症和精神病的标志物以及潜在可预防的易感性或风险因子和功能预后结果测量的指标，可以极大地促进这一点，从而能够开发准确、灵敏且易于使用的诊断测试和个性化治疗。目前可用于治疗和预防精神分裂症和精神病的策略通常涉及通过用药理学精神病学干预(例如，抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂)减轻症状，这是不理想的。基于个体患者的基因型和个体生化表型的更有效的靶向性、个性化、精确性治疗策略将导致更有效的治疗策略的发展，将有助于缓解和恢复，并将帮助临床医生预防复发和对治疗抗性的管理。
技术实现思路
诸位专利技术人已经针对生化途径内的分子和要素之间的关系背景探索了精神分裂症和分裂情感性障碍中精神病的生物标志物。诸位专利技术人已经鉴定了本文所述的新诊断方法，该方法利用患者的MTHFR677基因型内的不同甲基化特征来鉴定可用于测定特异性靶向患者的潜在生物学的治疗的不同精神病亚型。在本专利技术的第一方面，提供了用于在患有精神障碍的受试者中诊断精神病表型的方法，该方法包括：(a)从所述受试者中获得一个或多个生物样品，并且(b)测定来自该一个或多个生物样品的MTHFR基因的C677T多态性的状态，其中(i)在MTHFR基因位置677处的纯合CC基因型的存在指示甲基化不足型精神病表型，(ii)在MTHFR基因位置677处的纯合TT基因型的存在指示低活性MTHFR酶和甲基化过量型精神病表型，并且(iii)在MTHFR基因位置677处的杂合CT基因型的存在指示混合的甲基化精神病表型。在所述诊断之前，可能已知或可能不知道受试者患有精神障碍。典型地，该精神障碍是精神分裂症、分裂情感性障碍或精神病。该方法典型地还包括测定如本文所述的一种或多种生物标志物的水平，和任选地测定一个或多个生物样品中如本文所述的所选生物标志物的比率以告知诊断。在具体的实施例中，这样的生物标志物可以选自以下的一种或多种：游离铜、锌、吲哚胺和儿茶酚胺及其代谢物、维生素和矿质或微量元素辅因子(例如维生素D、维生素B2(核黄素)、维生素B6、维生素B12、叶酸)、中间体物质、和维生素B2排泄水平。在示例性实施例中，一种或多种生物标志物可以选自：游离铜、锌、维生素D、核黄素(维生素B2)和黄素相关的化合物(比如，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素单核苷酸(FMN))、维生素B6、维生素B12、叶酸和相关化合物、S-腺苷基甲硫氨酸(SAMe)、S-腺苷基同型半胱氨酸(SAH)、羟基吡咯啉-2-酮(HPL)、组胺、肾上腺素(AD)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)和甲基羟基香草基-扁桃酸(MHMA)。在示例性实施例中，一个或多个生物样品可以包含血样(例如，全血、血浆或血清)或尿样。在具体的示例性实施例中，该方法包括测量尿样中的核黄素和黄素相关的化合物。任选地，这些黄素相关的化合物是核黄素代谢物，例如FAD和FMN及其降解产物。任选地该方法包括测定尿样中核黄素合成与核黄素降解的比率或核黄素合成和降解之间的差异。该方法还可以包括评估或测量一个或多个另外的参数。此类参数可以包括，但不限于测量或评估以下各项的一个或多个症状分级：精神分裂症、分裂情感性障碍或精神病、风险因子分析、功能性视觉和听觉敏锐度、外耳道通畅、鼓膜状态、运动能力、锥体束外和甲状腺状态。使用对于本领域技术人员已知的一种或多种精神病症状分级量表可以测量或评估症状分级。示例性症状分级量表包括但不限于：简明精神病评定量表(BriefPsychiatricRatingScale，BPRS)；阳性和阴性症状量表(PositiveandNegativeS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在患有精神障碍的受试者中诊断精神病表型的方法，该方法包括：(a)从所述受试者中获得一个或多个生物样品，并且(b)测定来自该一个或多个生物样品的MTHFR基因的C677T多态性的状态，其中(i)在MTHFR基因位置677处的纯合CC基因型的存在指示甲基化不足型精神病表型，(ii)在MTHFR基因位置677处的纯合TT基因型的存在指示低活性MTHFR酶和甲基化过量型精神病表型，并且(iii)在MTHFR基因位置677处的杂合CT基因型的存在指示混合的甲基化精神病表型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.26 AU 20169038951.一种用于在患有精神障碍的受试者中诊断精神病表型的方法，该方法包括：(a)从所述受试者中获得一个或多个生物样品，并且(b)测定来自该一个或多个生物样品的MTHFR基因的C677T多态性的状态，其中(i)在MTHFR基因位置677处的纯合CC基因型的存在指示甲基化不足型精神病表型，(ii)在MTHFR基因位置677处的纯合TT基因型的存在指示低活性MTHFR酶和甲基化过量型精神病表型，并且(iii)在MTHFR基因位置677处的杂合CT基因型的存在指示混合的甲基化精神病表型。2.根据权利要求1所述的方法，其中该精神障碍是精神分裂症、分裂情感性障碍或精神病。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该方法还包括测定该一个或多个生物样品中一种或多种生物标志物的水平，以及任选地测定所选生物标志物的比率，以告知诊断。4.根据权利要求3所述的方法，其中该一种或多种生物标志物选自：游离铜、锌、吲哚胺和儿茶酚胺及其代谢物、维生素和矿质或微量元素辅因子(例如维生素D、维生素B2(核黄素)、维生素B6、维生素B12、叶酸)、中间体物质、和维生素B2排泄水平。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中该一种或多种生物标志物选自：游离铜、锌、维生素D、核黄素(维生素B2)和黄素相关的化合物，比如黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素单核苷酸(FMN)、维生素B6、维生素B12、叶酸和相关化合物、S-腺苷基甲硫氨酸(SAMe)、S-腺苷基同型半胱氨酸(SAH)、羟基吡咯啉-2-酮(HPL)、组胺、肾上腺素(AD)、去甲肾上腺素(NA)、5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)和甲基羟基香草基-扁桃酸(MHMA)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该一个或多个生物样品包括血样和/或尿样。7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，该方法包括测量尿样中的核黄素和黄素相关的化合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中这些黄素相关的化合物是核黄素代谢物和降解产物，任选地是FAD和/或FMN。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中该方法包括测定尿样中核黄素降解与核黄素合成的比率或核黄素降解与合成之间的差。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，该方法进一步包括评估或测量一个或多个另外的参数，任选地选自针对以下的一个或多个症状分级的测量或评估：精神分裂症、分裂情感性障碍或精神病、风险因子分析、功能性视觉和听觉敏锐度、外耳道通畅性、鼓膜状态、运动能力、锥体束外状态和甲状腺状态。11.根据权利要求10所述的方法，其中使用一种或多种精神病症状分级量表测量或评估这些症状分级，该一种或多种精神病症状分级量表任选地选自：简明精神病评定量表(BPRS)；阳性和阴性症状量表(PANSS)；整体功能评估(GAF)量表；临床整体印象(CGI)得分；以及社会及职业功能量表(SOFAS)。12.根据权利要求10所述的方法，其中用于分析的风险因子选自关于耳部感染史、发育障碍或迟缓、精神疾病家族史、临床或亚临床头部损伤史、滥用史、以及学习障碍史的风险因子。13.根据权利要求2至12中任一项所述的方法，其中将生物标志物水平或其比率的测定，和对另外的参数测量的评估进行一种或多种统计分析。14.根据权利要求13所述的方法，其中这些统计分析包括受试者工作特征(ROC)分析、逻辑回归分析、斯皮尔曼秩相关分析、和Mann-WhitneyU检验中的一种或多种。15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在一个或多个对照个体中测量一种或多种生物标志物的水平、和任选地所选生物标志物的比率、和/或一个或多个所述另外的参数，其中已知所述对照个体不患有精神障碍。16.一种用于在受试者中诊断精神障碍，任选地诊断精神分裂症、分裂情感性障碍或精神病的方法，该方法包括：(a)从所述受试者中获得一个或多个生物样品，(b)测定来自该一个或多个生物样品的MTHFR基因的C677T多态性的状态，其中(i)在MTHFR基因位置677处的纯合CC基因型的存...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·威廉斯，G·塔克，
申请(专利权)人：精密医药控股私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU