作为雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫代己内酰脲衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗紊乱的化合物、组合物和方法，所述紊乱受一种或多种雄性激素受体类型拮抗作用的影响。此类化合物由下式(I)表示：

Substituted hydantoin and thiocaproyl urea derivatives as androgen receptor antagonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫代己内酰脲衍生物相关申请的交叉引用不适用。
本专利技术涉及新型化合物，所述化合物为雄性激素受体拮抗剂，并可用于治疗受雄性激素受体(AR)的调节所影响的紊乱。本专利技术还涉及包含一种或多种此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的工艺，并且涉及使用此类化合物或药物组合物用于治疗与AR突变体相关联的前列腺癌和疾病、综合征、紊乱或病症，所述突变体与去势难治性前列腺癌相关联。
技术介绍
前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤和西方世界里男性因为癌症的第二大主要死亡原因。作为男性性器官，前列腺的发育受雄性激素、AR和雄性激素依赖性基因的产物高度调控。在前列腺癌进展期间的所有阶段，该疾病仍依赖于雄性激素。抗雄性激素(包括AR拮抗剂)用于治疗以逆转肿瘤对雄性激素的作用的依赖性(ScherH，sawyerC，去势难治性前列腺癌生物学进展：靶向雄性激素受体信号轴的定向治疗(Biologyofprogressive,castration-resistantprostatecancer:directedtherapiestargetingtheandrogen-receptorsignalingaxis)，JClinOncol(临床肿瘤学杂志)2005；23：8253-8261；TranC，OukS，CleggN，ChenY，WatsonP，AroraV等人。用于治疗晚期前列腺癌的第二代抗雄性激素的开发，Science(科学)2009；324：787-790；ScherH，FizaziK，SaadF，TaplinM，SternbergC，MillerK等人。化疗后，在前列腺癌中使用恩杂鲁胺增加的存活率，新英格兰医学期刊(NEnglJMed)2012；367：1187-1197)。遗憾的是，即使为第二代高效AR拮抗剂，诸如MDV3100(恩杂鲁胺，)的功效在许多患者中为短暂的。AR拮抗剂通过靶向肿瘤细胞信号的一个关键节点改变了患者的治疗。然而，与其他不同肿瘤适应症的分子靶向癌症治疗一样，经由药物作用靶点突变的获得性耐药的出现并非不罕见。这在通过伊马替尼治疗的具有慢性髓白血病患者中为最好的证明，在这些患者中，ABL激酶突变致使白血病细胞对伊马替尼产生耐药性。后来，已经开发出多种下一代ABL抑制剂来规避该突变，并在该环境下具有活性(GorreM，MohammedM，EllwoodK，HsuN，PaquetteR，RaoP，SawyersC，通过BCRABL基因突变或扩增导致的对STI-571癌症治疗的临床耐药性(ClinicalresistancetoSTI-571cancertherapycausedbyBCRABLgenemutationoramplification)，科学(Science)2001，293：876-80；O’HareT，DeiningerMW，EideCA，ClacksonT，DrukerBJ，靶向治疗耐药的费城染色体阳性白血病中的BCR-ABL信号通路(TargetingtheBCR-ABLsignalingpathwayintherapy-resistantPhiladelphiachromosome-positiveleukemia)，临床癌症研究(ClinCancerRes)2011，17：212-21)。重要的是，第二代和第三代AR抑制剂的活性表明，该疾病仍然“上瘾”于解除管制的驱动程序。这导致了以显著耐药状态下的同一驱动的致癌基因为靶点的序贯疗法范例，并适用于本文靶向AR和AR信号的谱系依赖性。引起受体混杂和这些抗雄性激素展现激动剂活性的能力的AR突变可至少部分地解释这一现象。例如，羟基氟他胺和比卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741CAR突变体中充当AR激动剂。在通过AR的过表达导致去势难治性的前列腺癌细胞的情况中，已证实某些抗雄性激素化合物诸如比卡鲁胺具有混合的拮抗剂/激动剂属性(TranC,OukS,CleggN,ChenY,WatsonP,AroraV等人，用于治疗晚期前列腺癌的第二代抗雄性激素的开发，(Developmentofasecond-generationantiandrogenfortreatmentofadvancedprostatecancer)科学(Science)，2009，324：787-790)。这种激动剂活性帮助解释被称为抗雄性激素戒断综合征的临床观察结果，因为该综合征，使用AR拮抗剂仍进展的男性中约有30％当治疗停止时经历了血清PSA的下降(Scher，H.I.和Kelly，W.K.，泌尿学杂志(JUrol)1993三月，149(3)：607-9)。抗雄性激素停药后前列腺特异性抗原下降：氟他胺停药综合征。累积的证据表明，去势难治性前列腺癌(CRPC)通过重新激活AR信号而保持对AR信号的依赖性(YuanX，BalkS，介导去势后雄性激素受体的再活化机制(Mechanismsmediatingandrogenreceptorreactivationaftercastration)，泌尿肿瘤学(UrolOncol)2009；27：36-41；LinjaM，SavinainenK，O，TammelaT，VessellaR，激素难治性前列腺癌中雄性激素受体基因的扩增和过表达(Amplificationandoverexpressionofandrogenreceptorgeneinhormone-refractoryprostatecancer)，肿瘤研究(CancerRes.)2001，61：3550-5；ChenC，WelsbieD，TranC，BaekS，ChenR，VessellaR，RosenfeldM，SawyersC，对抗雄性激素治疗抗性的分子确定因素，自然·医学(NatMed)2004，10(1)：33-9)。AR在配体结合域(LBD)中的点突变占10-20％的耐药性，并且其特征在于通过抗雄性激素药物活化受体而不是抑制受体(BeltranH，YelenskyR，FramptonG，ParkK，DowningS，MacDonaldT等人，靶向下一代晚期前列腺癌测序确定了潜在的治疗靶点和疾病异质性(Targetednext-generationsequencingofadvancedprostatecanceridentifiespotentialtherapeutictargetsanddiseaseheterogeneity)，欧洲泌尿学(EurUrol)2013，63(5)：920-6；BergeratJ，CéralineJ，雄性激素受体突变体在前列腺癌中的多效性的功能性质(Pleiotropicfunctionalpropertiesofandrogenreceptormutantsinprostatecancer)，人类突变(HumMutat)2009，30(2)：145-57)。许多这些突变扩大了配体特异性，并且有些通过将AR拮抗剂转化为突变受体的激动剂而赋予耐药性(VeldscholteJ，Ris-StalpersC，KuiperGg，JensterG，Berrevoet本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.08 US 62/3599951.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其中Z为S或O；R1选自氯、甲基、甲氧基、二氟甲基和三氟甲基；R2a和R2b独立地为C1-6烷基；或R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的或取代的C3-C10环烷基，或未取代的或取代的C3-C10杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基；其中所述取代的C10环烷基或取代的C3-C10杂环基任选独立地被C1-3烷基或环丙基取代基取代；X为C或N；Y为C或N；G选自g1和g2其中R3选自氢；C1-6烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基、氰基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；以及-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(C6-10芳基)，其中C6-10芳基任选地被甲氧基取代基取代；使得在C1-6烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为S。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为氯、甲基或三氟甲基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为氯或三氟甲基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a和R2b各独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环。7.根据权利要求1所述的化合物，其中X为C。8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y为N。9.根据权利要求1所述的化合物，其中G选自g1和g2其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；使得在C1-6烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子。10.根据权利要求9所述的化合物，其中G选自g1和g2其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自甲氧基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；使得在C1-3烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子。11.根据权利要求10所述的化合物，其中G选自g1和g2其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)。12.根据权利要求11所述的化合物，其中G为g1其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，并且其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)。13.根据权利要求12所述的化合物，其中G为g1其中R3选自氢和甲基。14.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其中Z为S；R1选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；X为C或N；Y为C或N；G选自g1和g2其中R3选自氢；C1-4烷基，其任选地独立地被选自羟基、甲氧基或氟的取代基取代；C3-6环烷基，其任选地独立地被选自羟基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；使得在C1-4烷基或C3-6环烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。15.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其中Z为S；R1为氯、甲基或三氟甲基；R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；X为C或N；Y为C或N；G选自g1和g2其中R3选自氢；C1-3烷基，其任选地独立地被选自甲氧基或氟的取代基取代；和-C(O)OR4，其中R4为C1-6烷基或-CH2(苯基)，并且其中苯基任选地被甲氧基取代基取代；使得在C1-3烷基上的取代基附接在碳原子上，该碳原子不同于直接附接于G-氮原子上的碳原子；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。16.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其中Z为S；R1为氯或三氟甲基；R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；X为C或N；Y为C或N；G选自g1和g2其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。17.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其中Z为S；R1为氯或三氟甲基；R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；X为C；Y为N；G选自g1和g2其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。18.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其中Z为S；R1为氯或三氟甲基；R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；X为C；Y为N；G为g1其中R3选自氢；甲基和-C(O)OR4，其中R4为C1-4烷基或-CH2(苯基)；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。19.式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，其中Z为S；R1为氯或三氟甲基；R2a和R2b独立地为甲基；或者，R2a和R2b与它们所附接的碳原子合在一起以形成未取代的环丁基环；X为C；Y为N；G为g1其中R3选自氢和甲基；其中G的任何含氮的杂环取代基任选地被氧化物取代基取代以形成N-氧化物。20.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式，所述化合物选自5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·C·比格南，J·布兰奇，P·J·康诺利，L·B·T·埃斯高拿，I·希克森，L·米亚波尔，V·潘德，C·罗科波，张筑明，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE