作为Bcl-3抑制剂的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为Bcl‑3抑制剂的2‑苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物。本发明专利技术涉及通式(I)化合物,其中R

2-Benzoyl Aminobenzamide Derivatives as Inhibitors of Bcl-3

【技术实现步骤摘要】
作为Bcl-3抑制剂的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物本申请为分案申请，原申请的申请日为2014年7月31日，申请号为201480054341.5(PCT/EP2014/066564)，专利技术名称为“作为Bcl-3抑制剂的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物”。专利
本专利技术涉及B细胞淋巴瘤3(Bcl-3)的新抑制剂；新的治疗药或组合物，其包含所述B细胞淋巴瘤3(Bcl-3)抑制剂；和所述治疗药或组合治疗癌症、特别是转移性癌症或继发性癌症的用途。专利技术背景癌症是宽泛的一组多发性疾病，所述疾病全都涉及不受调控的细胞生长。在癌症中，细胞不受控制地分裂和生长，形成恶性肿瘤。在2008年，全世界诊断出大约1270万例癌症，760万人死于癌症。作为一个组别，癌症占每年全部死亡的大约13%，其中最常见的是：肺癌(1,400,000人死亡)、胃癌(740,000人死亡)、肝癌(700,000人死亡)、结肠直肠癌(610,000人死亡)和乳腺癌(460,000人死亡)。这使得侵入性癌症成为发达国家的主要死因和发展中国家的第二主要死因。有超过100种不同类型的癌症，每种癌症的名称来源于其起源的组织或器官。确定不同癌症类型的病因是一个复杂的过程，这是因为普遍认为癌症的形成是多方面的过程。癌症主要是环境性疾病，90-95%的病例归因于环境因素，而5-10%由遗传所致。该疾病的存活机会随癌症的类型和部位以及治疗开始时疾病的程度而变。转移瘤或转移性疾病是癌症从起源组织或器官传播至另一组织或器官。构成原发性癌性肿瘤的细胞通常经历组织转化，随后异常增生，然后间变，导致恶性表型。这种恶性表型允许侵入循环，然后外渗至第二个部位进行肿瘤生成。在肿瘤细胞迁移至另一部位之后，它们再渗入血管或壁继续繁殖，最终形成另一临床上可探测的肿瘤(继发性肿瘤)。尽管对原发性肿瘤的治疗方案或治疗药已有相当好的理解，且功效和成功率得到了提高，尽管某些类型的转移性癌症可用目前这样的治疗治愈，但是大多数转移性癌症显示出反应性差。转移性疾病的治疗的确存在，诸如系统性治疗(化学疗法、生物疗法、靶向疗法、激素疗法)、局部治疗(手术、辐射疗法)或这些治疗的组合。然而，通常来说这些治疗的主要目标是控制癌症的生长或者缓解癌症引起的症状。因此，普遍认为死于癌症的大多数人死于转移性癌症。例如，乳腺癌是英国最常见的癌症，是全世界女性中最为流行的癌症（2008年全世界诊断出138万新病例，占所有新癌症病例的23%）。乳腺癌患者的相对存活率在过去35年中得到了很大提高，局部性疾病通常被认为是可治愈的，然而多达20%的患者可能发展出转移性疾病，而后者的预后差。乳腺癌肿瘤显示出与不同临床后果相关的不同且可再生的乳腺癌亚型。ERBB(Her2)阳性乳腺癌占所有乳腺肿瘤的大约三分之一，预后特别差，对一线抗癌药显示出抗性，常常发展成转移性疾病，这是患者死亡的常见病因。因此，这种特殊的临床亚型是一种侵入型乳腺癌，转移发生率提高且通常预后差。因此，对癌症向侵入性转移型发展以及对肿瘤细胞特异性分子途径的理解的提高对于改进和产生新疗法而言是必不可少的。然而，存在着各种各样的与靶向转移性疾病和发现新分子靶标相关的困难。早期和转移发展之间的差异需要有与原发性肿瘤靶向疗法不同的新的靶向疗法。此外，靶基因必须在已散播的肿瘤细胞中或者在转移前的原发性肿瘤中可被检测。由于原发性肿瘤发展和转移性疾病之间可能存在潜伏期，故靶向疗法需要施用延长的时期且副作用比常规的癌症疗法更少。NF-κB(活化B细胞的核因子κ轻链增强子)是一种蛋白复合物，其控制DNA的转录，参与对刺激物(诸如应激、细胞因子、自由基、紫外辐射、氧化LDL以及细菌或病毒抗原)的细胞应答。NF-κB家族成员通过与DNA序列结合，既可诱导也可抑制基因的表达，调节控制程序性细胞死亡、细胞粘附、增殖、免疫和炎症的大量基因。长久以来业已知晓炎症和癌形成(carcinogenesis)之间的关系，因此已知NF-κB提供了炎症和癌症进展之间的联系。此外，NF-κB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活之基因的调节物。因此，许多不同类型的人类肿瘤使NF-κB去调节，亦即NF-κB具有组成型活性。去调节的NF-κB已被记载存在于许多癌症中，包括诸如乳腺癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌、胰腺癌、食道癌的实体癌中，也存在于血液学恶性肿瘤中。例如，业已表明：NF-κB活化在86%的HER2+/ER-乳腺癌中明显增加，在33%的基底样癌症中明显增加，这些与无疾病间隔缩短、存活差和抗癌症治疗相关(1)。此外，肿瘤细胞、肿瘤相关基质细胞和内皮细胞中的NF-κB活化被认为在肿瘤发展和侵入中发挥作用(2)。在肿瘤细胞中，NF-κB或者因编码NF-κB转录因子的基因本身突变或者因控制NF-κB活性的基因(诸如IκB基因)突变而具有活性；另外，某些肿瘤细胞分泌使NF-κB成为有活性的因子。阻断NF-κB可使肿瘤细胞停止增殖、死亡或对抗肿瘤药更为敏感。所以，作为抗肿瘤治疗的靶标，NF-κB是制药公司中非常活跃的研究主题，而众多的NF-κB抑制剂和NF-κB诱导物是可获得的。B细胞淋巴瘤3(Bcl-3)是调节NF-κB信号转导的原癌基因，其最初被鉴定为B细胞慢性淋巴细胞性白血病中的染色体易位。业已报道在许多肿瘤中存在去调节型Bcl-3的过表达，所述肿瘤包括几种白血病和淋巴瘤，诸如间变性大细胞淋巴瘤(ALCLs)、典型性霍奇金淋巴瘤(cHL)和非霍奇金淋巴瘤(3&4)。另外，去调节型表达也已在实体瘤癌症诸如乳腺癌、鼻咽癌和肝癌中观察到(5-7)。已经表明了NF-κB和Bcl-3在转移性结肠直肠癌中的作用，其中观察到NF-κB的活化发生在转移传播之前(8)。值得注意的是，Bcl-3表达也在正常组织和肿瘤组织中观察到，但是观察到核Bcl-3和患者存活之间有关联。也观察到Bcl-3表达在乳腺癌细胞系和患者乳腺癌样本中分别相对于非肿瘤发生性细胞系和正常的相邻组织中增加(9)。过表达Bcl-3的细胞也导致在乳腺癌发展中支持Bcl-3作用的肿瘤数目显著更高(10)。Bcl-3的潜在癌基因功能从未被完全阐明。然而，基于对癌细胞系进行的体外实验的已确立的意见是：它在细胞增殖和细胞存活提高中有作用。相比之下，我们先前已经表明：Bcl-3特异性地促进ErbB2乳腺癌驱动型肿瘤形成转移瘤(11)。尽管Bcl-3缺陷型ErbB2(MMTV/neu)鼠模型中的原发性肿瘤生长不受影响，但表明由原发性乳腺肿瘤出现已形成的肺转移瘤显著降低40%。此外，有丝分裂指数和凋亡的显著降低在继发性肿瘤病灶中观察到，而在原发性肿瘤中未观察到。另外，通过基因表达敲除研究，表明Bcl-3的缺失导致肺转移瘤降低80%，这归因于细胞迁移的丧失，但重要的是，对正常乳腺功能或整体系统性生存力无影响。得自这些观察并且得到该领域先哲支持的含义是：特异性地靶向单个Bcl-3亚基或其共活化剂可能是比抑制其上游调节物更为有益的治疗策略，抑制其上游调节物似乎表现出有害的全身毒性。因此，这提示：Bcl-3可能代表预防癌症转移和继发性肿瘤形成的适宜治疗靶标。Bcl-3通过与NF-κB家族的蛋白p50和p52结合而调节转录。我们已经发现：Bcl-3功能可以通过破坏其结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ia)化合物：

【技术特征摘要】
2013.07.31 GB 1313664.31.通式(Ia)化合物：或其盐，其中：各个R1独立地为卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、OR5或N(R5R6)；R5和R6各自独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；m为0、1或2；Q为(CH2)p；p为1、2、3或4；R3为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、咪唑基、三唑基或氨基；各个R4独立地为硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、OR9或N(R9R10)；R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；且n为0、1或2，条件是：所述化合物不是2-[(2-氟苯甲酰基)氨基-N-2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺。2.根据权利要求1的化合物，其中R1为卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或OR5。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为氢或者为甲基或乙基，它们中的任一个可以任选地被一个或多个卤素取代基取代。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为卤素、硝基、甲基、三氟甲基、OH、甲氧基或三氟甲氧基。5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中m为1或2。6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中至少一个R1为氟。7.根据权利要求6的化合物，其中R1为2-氟。8.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中至少一个R1为OR5。9.根据权利要求8的化合物，其中R5为C1-6烷基。10.根据权利要求9的化合物，其中R5为甲基。11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为吗啉基。12.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中p为2或3。13.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为C1-4烷基或OR9。14.根据权利要求13的化合物，其中R4为甲基或甲氧基。15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中n为0或1。16.根据权利要求1的化合物，其选自：2-[(3-氟苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(2-硝基苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(3-硝基苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-苯甲酰氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；3,4-二甲氧基-N-(2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]苯基)苯甲酰胺；3,5-二甲氧基-N-(2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]苯基)苯甲酰胺；3,5-二氟-N-(2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]苯基)苯甲酰胺；2,6-二氟-N-(2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]苯基)苯甲酰胺；2,4-二氟-N-(2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]苯基)苯甲酰胺；2-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺；2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲酰胺；2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(哌嗪-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)苯甲酰胺；2-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；2-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；和2-氟-N-(2-((2-吗啉基乙基)氨基甲酰基)苯基)苯甲酰胺；或其药学上或兽...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD韦斯特威尔，A布兰卡尔，RWE克拉森，J索库波瓦，
申请(专利权)人：卡迪夫大学学院顾问有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB