多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物，该氟硼二吡咯类衍生物以氟硼二吡咯为母核，通过缩合反应延长了氟硼二吡咯的共轭体系，并在末端引入亲水的乙二醇链，再通过亲电取代反应引入不同数量的碘原子得到的。本发明专利技术还公开了所述氟硼二吡咯类衍生物的制备方法及其应用。本发明专利技术的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物，同时具有光动力和光热治疗效果，相应地避免了临床光敏剂的治疗效果单一和靶向性差的缺点。

Polyiodine Modified Fluoroboron Dipyrrole Derivatives and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及光敏剂
，具体涉及一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
众所周知，恶性肿瘤以对人类健康构成了重大威胁。如何提高癌症患者的生活质量成为医学研究领域的热点。目前，癌症治疗方式主要分为三大类：手术治疗、化疗和放射治疗，但是它们往往存在一定缺陷，如选择性低、毒副作用大等，并且临床中放化疗相结合的治疗方式往往会加剧患者的治疗痛苦，造成患者生活质量的急剧下降。因此，寻找一种多模态方式在目前肿瘤诊断和治疗方面显得尤为重要，而光治疗作为一种新型癌症治疗手段具有选择性强、毒副作用低等优点成为现在医学研究领域的热门。染料分子作为医药领域成像应用的新宠正在被广泛挖掘，荧光染料氟硼二吡咯(BODIPY)正是其中一种。氟硼二吡咯是一类具有高摩尔消光系数、高荧光量子产率及良好的光稳定性的荧光染料。尤其是吸收波长和发射波长大于600nm的染料分子，在受光激发时能够避开生物体内小分子化合物的荧光干扰，便于准确检测。此外由于激发光波长较长、能量较低，从而降低了对细胞本身的照射损害，更适合于活体细胞内跟踪生命过程的发生和变化，已开始应用于医学诊断成像领域。此外，氟硼二吡咯类染料参与的光动力疾病治疗在医学上有重要意义。光动力疗法是癌症治疗的新途径，它是借助光敏剂、光和氧气三者相互作用产生的活性氧(主要是单重态氧)，对肿瘤组织实施有效杀伤。这一种非入侵的治疗癌症的方法，它基于光敏剂和与这种光敏剂吸收光谱相匹配的相应波长的光这两个因素。当光敏剂注入人体一段时间后，在肿瘤组织中的浓度要比在正常组织中高，此时若用相应波长的激光照射患处，可对肿瘤组织进行靶破坏。现有技术的不足之处主要分为三个方面：(1)理想的光动力疗法的光敏剂应该具有较高的单重态氧量子产率，这就要求染料分子具有高的系间窜越效率。许多荧光染料分子具有合适的吸收波长、良好的生物相容性、独特的细胞、亚细胞器和生物分子结合能力，但低系间窜越效率限制了它们在光疗领域的应用。(2)由于氟硼二吡咯类衍生物的发射波长一般在400～580纳米之间，并且水溶性差，因而限制了该类化合物在活细胞以及整体组织器官成像方面的应用；(3)临床应用的光敏剂往往只具有单一的光动力治疗效果，许多患者在接收治疗后往往会出现复发现象，将光热治疗和光动力治疗相结合可以实现更好的治疗效果。因此开发新型具有光热和光动力双功能的光敏剂药物仍然面临极大的挑战，必须结合现有的技术进行改善。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物，通过不同数量碘的引入来调控氟硼二吡咯类衍生物的光物理活性。同时，利用EPR效应使氟硼二吡咯类纳米胶束高选择性地积聚于肿瘤细胞，实现有效的光治疗，从而达到高效低毒杀死肿瘤细胞的目标。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物，所述多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构式：其中，R为H或I；R1为：n＝11～227且n为正整数。进一步地，所述n＝116。本专利技术还提供了所述多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1：提供式(Ⅱ)所示的化合物，与溴丙炔在缚酸剂和溶剂存在的条件下反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物；S2：式(Ⅲ)所示的化合物发生碘取代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物；S3：式(Ⅳ)所示的化合物与在冰醋酸、哌啶和乙腈存在的条件下反应，得到式(Ⅴ)所示的化合物；S4：式(Ⅴ)所示的化合物与叠氮化聚乙二醇在五水硫酸铜和抗坏血酸钠存在的条件下反应，得到所述式(Ⅰ)所示的化合物；其中：R为H或I。进一步地，步骤S1中，所述式(Ⅱ)所示的化合物是由2,4-二甲基吡咯与反应得到的。进一步地，步骤S1中，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，所述溶剂为丙酮或乙腈。进一步地，步骤S2中，所述碘取代反应是由式(Ⅲ)所示的化合物与碘、碘酸在乙醇存在的条件下发生的。本专利技术还提供了一种自组装纳米胶束，所述自组装纳米胶束是所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物于水中经分子自组装形成的。此外，本专利技术还提供了所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物作为光敏剂的应用。此外，本专利技术还提供了所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。此外，本专利技术还提供了所述的自组装纳米胶束在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。本专利技术的有益效果：1、本专利技术利用了重原子碘提高氟硼二吡咯类衍生物的单线态氧量子产率，提高光动力治疗活性。同时，通过碘的数量来调控氟硼二吡咯类衍生物的光物理活性，使得新型氟硼二吡咯类衍生物同时具有光动力和光热治疗效果，相应的避免了临床光敏剂的治疗方式单一的缺点。2、本专利技术中，首先，通过缩合反应延长了氟硼二吡咯的共轭体系，并在末端引入亲水的乙二醇链，解决了当下氟硼二吡咯类化合物在应用方面存在的问题，改善了其水溶性；其次，通过亲电取代反应引入不同数量的碘原子，既引入了重原子，又同时引入了光热和光动力治疗相结合的多模式治疗概念，其对提高单线态氧产率、抗肿瘤效果和肿瘤靶向性的有益效果在细胞实验结果中也到了证明。附图说明图1是本专利技术的目标分子化合物的一种合成路线，其中1，2，3，4a，4b，分别代表各步反应中合成的产物，BDP-4I和BDP-8I分别代表合成的目标分子化合物；图2是化合物BDP-4I类似物的1HNMR谱；图3是化合物BDP-8I类似物的1HNMR谱；图4是BDP-4I-NPs(a)和BDP-8I-NPs(b)的粒径分布图，其中BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs分别指由BDP-4I和BDP-8I制成的纳米颗粒；图5是BDP-4I和BDP-8I的紫外可见吸收光谱图(a)和荧光发射光谱图(b)；图6是光照条件下1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)在BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs溶液淬灭情况图；图7是光照条件下BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs溶液的升温曲线图；图8是BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs的细胞暗毒性图(a)和细胞光毒性图(b)；图9是BDP-4I-NPs和BDP-8I-NPs在小鼠体内各组织分布情况图。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。以下实施例中，目标分子化合物中R基团为-(CH2CH2O)nCH2CH2OCH3，且n为116，即R基团为-(CH2CH2O)116CH2CH2OCH3。实施例所述有机碱为三乙胺、二异丙胺或吡啶等。实施例11、合成化合物1将3,5-二碘-对羟基苯甲醛和2,4-二甲基吡咯，按摩尔比1：2加入反应容器中，然后加入2,4-二甲基吡咯重量的100倍的四氢呋喃作为溶剂和3～5滴三氟乙酸作为催化剂。在25℃下搅拌12小时。随后，在上述反应液中加入与2,4-二甲基吡咯摩尔比1：1～1：1.5的2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌溶于2,4-二甲基吡咯重量10倍的四氢呋喃中，室温搅拌反应12小时。最后，加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三乙胺，在冰水浴的条件下逐滴加入2,4-二甲基吡咯重量50倍的三氟化硼·乙醚反应过夜。反应结束后，用砂板布氏漏斗过滤，减压旋转浓缩后，加入少量稀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，所述多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构式：

【技术特征摘要】
1.一种多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，所述多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构式：其中，R为H或I；R1为：n＝11～227且n为正整数。2.如权利要求1所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，所述n＝116。3.如权利要求1所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将式(Ⅱ)所示的化合物与溴丙炔在缚酸剂和溶剂存在的条件下反应，得到式(Ⅲ)所示的化合物；S2：式(Ⅲ)所示的化合物发生碘取代反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物；S3：式(Ⅳ)所示的化合物与在冰醋酸、哌啶和乙腈存在的条件下反应，得到式(Ⅴ)所示的化合物；S4：式(Ⅴ)所示的化合物与叠氮化聚乙二醇在五水硫酸铜和抗坏血酸钠存在条件下反应，得到所述式(Ⅰ)所示的化合物；其中：4.如权利要求3所述的多碘修饰的氟硼二吡咯类衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭正清，何慧，陈华兵，杨红，饶佳明，史梦柯，王孟雅，应宇辰，张韶，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32