包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包括代谢型谷氨酸能受体亚型2（“mGluR2”）的正别构调节物（“PAM”）或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或代谢型谷氨酸能受体亚型2的正位激动剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及突触囊泡蛋白2A（“SV2A”）配体的组合。

Combination and use of allosteric regulators or ortho-agonists including metabolic glutamate receptor subtype 2

【技术实现步骤摘要】
包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途本申请是与母案专利技术名称相同的分案申请，其母案的中国申请号是201580005189.6，国际申请号是PCT/EP2015/051029，申请日是2015年1月20日。
本专利技术涉及包括代谢型谷氨酸能受体亚型2(“mGluR2”)的正别构调节物(“PAM”)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或代谢型谷氨酸能受体亚型2的正位(orthosteric)激动剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及突触囊泡蛋白2A(“SV2A”)配体的组合。
技术介绍
癫痫描述了一种病症，其中一个人由于慢性的、潜在的过程具有反复发作。癫痫指的是一种临床现象而不是一个单一的疾病实体，因为癫痫有许多形式和原因。使用癫痫作为两种或更多种无缘无故的发作的定义，癫痫的发病率预计在全世界不同人群中为大约0.3％至0.5％，同时癫痫的流行率为每1000人有5至10人。在评估和管理具有发作的患者中一个必要步骤是确定已经发生的发作类型。区别不同类型发作的主要特征是发作活动是部分性的(与局灶的同义)还是全身性的。部分性发作是其中发作活动被限制到大脑皮层的离散的区域的那些。如果在发作期间意识是完全保留的，临床表现被认为是相对简单的，并且该发作被称为一种简单-部分性发作。如果意识是受损的，该发作被称为一种复杂-部分性发作。一种重要的另外亚类包括开始作为部分性发作并且然后通过皮质广泛传播的那些发作，其被称为具有继发性泛化的部分性发作。全身发作涉及同时以两侧对称的方式的脑扩散区域。没有或癫痫小发作的特点是意识突然、短暂的丧失而没有失去姿势控制。非典型失神发作典型地包括较长时间的意识丧失、较少突然发生和终止以及更显著的运动征候(可以包含焦点的或侧向运动的特征)。全身性强直-阵挛性或大发作性癫痫发作，全身发作的主要类型的特征为没有预兆而突然发生。发作的起始期通常是肌肉紧张性收缩、受损的呼吸、交感紧张的显著增强，导致心率加快、血压升高和瞳孔放大。在10-20s之后，发作的强直期典型地发展成由强直性肌肉收缩的肌肉松弛时期的重叠产生的阵挛期。松弛时期渐进地增加直至发作期的最后，发作期通常持续至多1min。后发作期的特征是无应答性、肌肉松弛和过度分泌唾液，其可引起喘鸣性呼吸和局部气道阻塞。失张力发作的特征为持续1-2s的姿势肌肉张力的突然丧失。意识是短暂受损的，但是通常无发作后的精神错乱。肌阵挛发作的特征为突然且短暂的肌肉收缩，其可以涉及到身体的一部分或整个身体。突触囊泡蛋白2A(“SV2A”)在局部和全身性癫痫的模型中已经被认定为广谱抗惊厥药的靶标。在动物模型和人类组织中进行的研究表明SV2A的表达的变化涉及癫痫(对于综述参见例如：(a)曼多萨-托雷夫兰卡(Mendoza-Torreblanca)等人“突触囊泡蛋白2A：在突触功能中基本事实和作用”(“Synapticvesicleprotein2A:basicfactsandroleinsynapticfunction”)《欧洲神经科学杂志》(EuropeanJournalofNeuroscience)2013，第1-11页；(b)明斯基(Kaminski)RM等人“靶向SV2A用于抗癫痫药物的发现”(“TargetingSV2AforDiscoveryofAntiepilepticDrugs”).于：诺贝尔(Noebels)JL，阿沃里(Avoli)M，罗格瓦斯基(Rogawski)MA等人，编者.贾斯帕癫痫的基本机制(Jasper'sBasicMechanismsoftheEpilepsies)[网络版].第4版.贝塞斯达(马里兰州)：国家生物技术信息中心(美国)；2012。可获得自：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98183/)。SV2A的确切作用尚不清楚，但研究表明SV2A表达的改变影响突触功能(诺瓦克(Nowack)等人“左乙拉西坦逆转SV2A的过量表达产生的突触亏缺”(“LevetiracetamreversessynapticdeficitsproducedbyoverexpressionofSV2A”)《公共科学图书馆期刊》(PLoSOne)2011，第6卷(12)，e29560)。它还表明，SV2A是胞外分泌的关键参与者并且参与神经传递(克劳德(Crowder)等人“小鼠异常神经传递缺失的突触囊泡蛋白2A(SV2A)”(“Abnormalneurotransmissioninmicelackingsynapticvesicleprotein2A(SV2A)”)《美国国家科学院院刊》(ProcNatAcadSciUSA)1999，96，第15268-15273页)并且基因敲除小鼠的研究表明SV2A的缺失导致谷氨酸能和氨基丁酸能神经传递之间的失衡(文卡特桑(Venkatesan)等人“兴奋性和抑制性之间改变的平衡从SV2A-缺陷的(但不是SV2B-缺陷的)小鼠输入到CA锥体神经元”(“AlteredbalancebetweenexcitatoryandinhibitoryinputsontoCApyramidalneuronsfromSV2A-deficientbutnotSV2B-deficientmice”)《神经科学研究杂志》(JNeurosciRes)2012，90，第2317-2327页)。SV2A的减少表达可以是发作活动的结果并且可以参与癫痫的进展(万弗利特(vanVliet)等人“在癫痫发生和慢性癫痫期间，左乙拉西坦的结合位点突触囊泡蛋白2A的减少表达”(“Decreasedexpressionofsynapticvesicleprotein2A,thebindingsiteforlevetiracetam,duringepileptogenesisandchronicepilepsy”)《癫痫》(Epilepsia)2009，50，第422-433页；冯(Feng)等人“在顽固性癫痫患者的前颞皮层中突触囊泡蛋白2A的下调”(“Down-regulationofsynapticvesicleprotein2Aintheanteriortemporalneocortexofpatientswithintractableepilepsy”)《分子神经科学杂志》(JMolNeurosci)2009，39，第354-359页；土尔云(Toering)等人“突触囊泡蛋白2A在局灶性皮质发育不良和TSC-皮质结节中的表达模式”(“Expressionpatternsofsynapticvesicleprotein2AinfocalcorticaldysplasiaandTSC-corticaltubers”)《癫痫》(Epilepsia)2009，50，第1409-1418页)和脑部肿瘤患者中癫痫发生(德格鲁特(deGroot)等人“突触囊泡蛋白2A在癫痫相关的脑肿瘤中和瘤旁皮质的表达”(“Expressionofsynapticvesicleprotein2Ainepilepsy-associatedbraintumorsandintheperitumoralcorte本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，包括(a) 突触囊泡蛋白2A(SV2A)配体，其选自下组，该组由以下各项组成：左乙拉西坦、布瓦西坦和塞曲西坦；和(b) 代谢型谷氨酸能受体亚型2的正位激动剂，其是选自下述的化合物：1) LY‑404039

【技术特征摘要】
2014.02.04 EP 14153887.6;2014.02.04 EP 14153880.1;1.一种组合，包括(a)突触囊泡蛋白2A(SV2A)配体，其选自下组，该组由以下各项组成：左乙拉西坦、布瓦西坦和塞曲西坦；和(b)代谢型谷氨酸能受体亚型2的正位激动剂，其是选自下述的化合物：1)LY-404039或其盐或溶剂化物；和2)LY-2140023或其盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的组合，其中代谢型谷氨酸能受体亚型2的正位激动剂化合物是(LY-404039)，或其盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的组合，其中代谢型谷氨酸能受体亚型2的正位激动剂化合物是(LY-2140023),或其盐酸盐。4.根据权利要求1或2所述的组合，其中突触囊泡蛋白2A配体是左乙拉西坦。5.根据权利要求1或2所述的组合，其中突触囊泡蛋白2A配体是布瓦西坦。6.一种药用组合物，包括如权利要求1至5中任一项所要求的组合，以及药学上可接受的载体。7.根据权利要求6所述的药用组合物，其配制成组合的药用组合物。8.根据权利要求6所述的药用组合物，其配制成分开的药用组合物。9.一种用于制备根据权利要求6或7所述的药用组合物的方法，其中将如在权利要求1至5中任一项所要求的组合与药用载体紧密混合。10.如权利要求1至5中任一项所要求的组合，...

【专利技术属性】
技术研发人员：BD克莱恩，H拉夫维森，SMC普佩，RE特伊曼，NES范奥斯拉尔，HS怀特，MA塞尤斯特斯，JM斯德努内兹，AA特拉班科苏亚雷兹，RF博恩，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE