纳米颗粒制剂及其制备和使用方法技术

本发明专利技术提供了包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含(a)疏水性药物、(b)白蛋白、和(c)生物活性多肽。本发明专利技术还提供制备包含纳米颗粒的组合物的方法，所述纳米颗粒包含(a)疏水性药物、(b)白蛋白、和(c)生物活性多肽。还提供了其使用方法、药物组合物、药物和套组。

Preparation and application of nanoparticles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米颗粒制剂及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月10日提交的美国临时专利申请号62/406,367的优先权，其内容通过引用整体并入本文。以ASCII文本文件提交序列表以下提交的ASCII文本文件的内容整体通过引用并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名638772021740SEQLIST.txt，记录日期：2017年10月9日，大小：6KB)。
本公开涉及包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含(a)疏水性药物、(b)白蛋白和(c)生物活性多肽。
技术介绍
已经开发了白蛋白类(基于白蛋白的，albumin-based)纳米颗粒组合物作为用于递送疏水性药物如紫杉烷的药物递送系统。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868；6,537,579；7,820,788；和7,923,536。是紫杉醇的白蛋白稳定化纳米颗粒制剂，于2005年在美国获得批准并随后在其他各个国家被批准用于治疗转移性乳腺癌。其最近还在美国、欧洲和其他全球市场中被批准用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌和转移性胰腺癌。贝伐单抗(Bevacizumab)，以商品名销售，是抗血管生成抗体，其靶向血管内皮生长因子A(VEGF-A)并且对于治疗多种癌症是有效的。先前已经尝试将白蛋白类纳米颗粒组合物的治疗潜力与抗体疗法相结合(参见，例如，美国专利号9,427,477；美国专利号9,446,148；和PCT申请号WO2014/055415)。但是仍然需要有效的纳米颗粒生产以及含有疏水性药物和免疫治疗剂的更高品质的白蛋白类纳米颗粒。本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容均整体通过引用并入本文。
技术实现思路
本文描述了包含(a)疏水性药物、(b)白蛋白和(c)与白蛋白缀合(conjugated)的生物活性多肽的纳米颗粒。在一些实施方式中，生物活性多肽是抗体或其片段。在一些实施方式中，生物活性多肽与纳米颗粒的白蛋白缀合(共价或非共价)。在一些实施方式中，生物活性多肽嵌入纳米颗粒中。本文进一步描述了制备这种纳米颗粒组合物的方法。在一个方面，提供了包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含(a)疏水性药物、(b)白蛋白、和(c)与白蛋白缀合的生物活性多肽。在一些实施方式中，生物活性多肽与白蛋白共价交联。在一些实施方式中，生物活性多肽通过化学交联剂与白蛋白共价交联。在一些实施方式中，生物活性多肽通过二硫键与白蛋白共价交联。在一些实施方式中，生物活性多肽通过非共价交联剂与白蛋白缀合。在一些实施方式中，生物活性多肽包含非共价交联剂的第一组分，白蛋白包含非共价交联剂的第二组分，并且其中第一组分特异性结合第二组分。在一些实施方式中，非共价交联剂包含核酸分子，其中至少一部分核酸分子是互补的。另一方面，提供了包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含(a)包含疏水性药物的实体核芯(solidcore)、(b)与纳米颗粒表面缔合(associated)的白蛋白、和(c)嵌入纳米颗粒表面或者实体核芯的生物活性多肽。在一些实施方式中，生物活性多肽嵌入纳米颗粒的表面中。在一些实施方式中，生物活性多肽嵌入实体核芯中。在上述纳米颗粒的一些实施方式中，组合物中至少75％的生物活性多肽与纳米颗粒缔合。在一些实施方式中，纳米颗粒包含至少约100个生物活性多肽。在上述纳米颗粒的一些实施方式中，生物活性多肽是抗体或其片段。在一些实施方式中，生物活性多肽是贝伐单抗、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BGB-A317或托珠单抗(tocilizumab)。在上述纳米颗粒的一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中疏水性药物与生物活性多肽的重量比为约1：1至约100：1。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中白蛋白与生物活性多肽的重量比为约1：1至约1000：1。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中白蛋白与疏水性药物的重量比为约1：1至约20：1。在一些实施方式中，通过反相高效液相色谱(HPLC)测定疏水性药物的重量，并且通过尺寸排阻色谱(SEC)测定生物活性多肽和白蛋白的重量；或者通过反相高效液相色谱(HPLC)测定疏水性药物的重量，通过尺寸排阻色谱(SEC)测定白蛋白的重量，并且通过酶联免疫吸附分析(ELISA)测定生物活性多肽的重量。在上述纳米颗粒的一些实施方式中，组合物还包含不与纳米颗粒缔合的生物活性多肽。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中至少约40％的白蛋白通过二硫键交联。在一些实施方式中，通过动态光散射测量的纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，组合物还包含不与纳米颗粒缔合的白蛋白。在一些实施方式中，疏水性药物是紫杉烷或莫司(limus)药物。在一些实施方式中，疏水性药物是紫杉醇。在一些实施方式中，疏水性药物是雷帕霉素。另一方面，提供了制备包含纳米颗粒的组合物的方法，所述纳米颗粒包含疏水性药物、白蛋白和生物活性多肽，所述方法包括：(i)使有机溶液和水溶液的混合物进行高压均质化，从而形成乳液，其中有机溶液包含溶解在一种或多种有机溶剂中的疏水性药物，并且其中水溶液包含白蛋白和生物活性多肽；(ii)从乳液中除去至少部分所述一种或多种有机溶剂，从而形成组合物。在一些实施方式中，在水溶液中生物活性多肽与白蛋白缀合。另一方面，提供了制备包含纳米颗粒的组合物的方法，所述纳米颗粒包含疏水性药物、白蛋白和生物活性多肽，所述方法包括：(i)使有机溶液和水溶液的混合物进行高压均质化，从而形成乳液，其中有机溶液包含溶解在一种或多种有机溶剂中的疏水性药物，并且其中水溶液包含白蛋白；(ii)将生物活性多肽加入乳液中；(iii)从乳液中除去至少部分所述一种或多种有机溶剂，从而形成组合物。另一方面，提供了制备包含纳米颗粒的组合物的方法，所述纳米颗粒包含疏水性药物、白蛋白和生物活性多肽，所述方法包括：(i)使有机溶液和水溶液的混合物进行高压均质化，从而形成乳液，其中有机溶液包含溶解在一种或多种有机溶剂中的疏水性药物，并且其中水溶液包含白蛋白；(ii)从乳液中除去至少部分所述一种或多种有机溶剂以获得蒸发后的悬浮液；和(iii)将生物活性多肽加入蒸发后的悬浮液中，从而形成组合物。另一方面，提供了制备包含纳米颗粒的组合物的方法，所述纳米颗粒包含疏水性药物、白蛋白和生物活性多肽，所述方法包括：(i)使有机溶液和水溶液的混合物进行高压均质化，从而形成乳液，其中有机溶液包含溶解在一种或多种有机溶剂中的疏水性药物，并且其中水溶液包含白蛋白；(ii)从乳液中除去至少部分但不是全部所述一种或多种有机溶剂，得到乳液-悬浮液中间体；(iii)将生物活性多肽加入乳液-悬浮液中间体；(iv)从包含生物活性多肽的乳液-悬浮液中间体中除去另一部分所述一种或多种有机溶剂，从而形成组合物。另一方面，提供了制备包含纳米颗粒的组合物的方法，所述纳米颗粒包含疏水性药物、白蛋白和生物活性多肽，所述方法包括：(i)使有机溶液和水溶液的混合物进行高压均质化，从而形成乳液，其中有机溶液包含溶解在一种或多种有机溶剂中的疏水性药物，并且其中水溶液包含白蛋白，其中白蛋白用交联剂部分衍生化；(ii)从乳液中除去至少部分所述一种或多种有机溶剂以获得蒸发后的悬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含(a)疏水性药物、(b)白蛋白、和(c)与所述白蛋白缀合的生物活性多肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.10 US 62/406,3671.组合物，其包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含(a)疏水性药物、(b)白蛋白、和(c)与所述白蛋白缀合的生物活性多肽。2.权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性多肽与所述白蛋白共价交联。3.权利要求2所述的组合物，其中所述生物活性多肽通过化学交联剂与所述白蛋白共价交联。4.权利要求2所述的组合物，其中所述生物活性多肽通过二硫键与所述白蛋白共价交联。5.权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性多肽通过非共价交联剂与所述白蛋白缀合。6.权利要求5所述的组合物，其中所述生物活性多肽包含所述非共价交联剂的第一组分，所述白蛋白包含所述非共价交联剂的第二组分，并且其中所述第一组分特异性结合所述第二组分。7.权利要求6所述的组合物，其中所述非共价交联剂包含核酸分子，其中至少一部分所述核酸分子是互补的。8.组合物，其包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含(a)包含疏水性药物的实体核芯、(b)与所述纳米颗粒的表面缔合的白蛋白、和(c)嵌入所述纳米颗粒的表面或所述实体核芯的生物活性多肽。9.权利要求8所述的组合物，其中所述生物活性多肽嵌入所述纳米颗粒的表面。10.权利要求8所述的组合物，其中生物活性多肽嵌入所述实体核芯。11.权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述组合物中至少75％的所述生物活性多肽与所述纳米颗粒缔合。12.权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒包含至少约100个生物活性多肽。13.权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述生物活性多肽是抗体或其片段。14.权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述生物活性多肽是贝伐单抗、曲妥珠单抗、BGB-A317或托珠单抗。15.权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述纳米颗粒中所述疏水性药物与所述生物活性多肽的重量比为约1：1至约100：1。16.权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述纳米颗粒中所述白蛋白与所述生物活性多肽的重量比为约1：1至约1000：1。17.权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述纳米颗粒中所述白蛋白与所述疏水性药物的重量比为约1：1至约20：1。18.权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中：所述疏水性药物的重量通过反相高效液相色谱(HPLC)测定，并且所述生物活性多肽和所述白蛋白的重量通过尺寸排阻色谱测定(SEC)；或所述疏水性药物的重量通过反相高效液相色谱(HPLC)测定，所述白蛋白的重量通过尺寸排阻色谱(SEC)测定，并且所述生物活性多肽的重量通过酶联免疫吸附分析(ELISA)测定。19.权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含不与所述纳米颗粒缔合的生物活性多肽。20.权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述组合物的纳米颗粒部分中至少约40％的所述白蛋白通过二硫键交联。21.权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中通过动态光散射测量的所述纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。22.权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含不与所述纳米颗粒缔合的白蛋白。23.权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中所述疏水性药物是紫杉烷或莫司药物。24.权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中所述疏水性药物是紫杉醇。25.权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中所述疏水性药物是雷帕霉素。26.制备包含纳米颗粒的组合物的方法，所述纳米颗粒包含疏水性药物、白蛋白和生物活性多肽，所述方法包括：i)使有机溶液和水溶液的混合物进行高压均质化，从而形成乳液，其中所述有机溶液包含溶解在一种或多种有机溶剂中的所述疏水性药物，并且其中所述水溶液包含所述白蛋白和所述生物活性多肽；和ii)从所述乳液中除去至少部分所述一种或多种有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·福斯，V·裴科夫，
申请(专利权)人：阿布拉科斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US