一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多取代的4,5‑二氢吡唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将二价铜盐、新戊酸、硫叶立德以及苯磺酰腙加入到有机溶剂中，加热至100～110℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的多取代的4,5‑二氢吡唑化合物。该制备方法步骤简单，原料容易得到，而且反应不需要在无水无氧条件下进行，便于操作。该反应还可以轻易扩大至克级，具有大规模应用的前景。

Preparation of a Polysubstituted 4,5-Dihydropyrazole Compound

【技术实现步骤摘要】
一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法。
技术介绍
4,5-二氢吡唑化合物作为一种重要的五元含氮杂环，是许多具有生物活性的天然产物以及有机功能分子的核心结构骨架，在医药、生物、功能材料、染料和农药等领域都有着广泛的用途(JournalofMedicinalChemistry,2009,52(14),4329-4337)，许多4,5-二氢吡唑分子都显示了较强的生理活性，例如镇静止痛、消炎、杀菌、降血糖以及安眠的活性等，而磺酰基类杂环化合物又是许多新型药物及农药的关键结构：文献报道中合成4,5-二氢吡唑的主要方法有：一、采用α，β不饱和酮与水合肼反应；二、碱催化的炔丙醇与肼反应；三、金催化的采用炔烃，醛或酮以及肼一锅法合成；四、以α卤代的腙类化合物和硫叶立德发生环化反应等。但是以上方法具有一些缺点和局限性，比如需要预合成反应底物，增加反应步骤，降低整体反应效率；另外采用价格昂贵的炔烃等，不利于扩大规模反应。出于对反应效率以及整体反应经济性的考虑，如果可以采用廉价易得的原料直接高效的合成4,5-二氢吡唑化合物则具有更大的应用价值和研究意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，原料廉价易得，而且反应不需要在无水无氧条件下进行，便于操作。一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将二价铜盐、新戊酸、硫叶立德以及苯磺酰腙加入到有机溶剂中，加热至100～110℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物；所述的硫叶立德的结构如式(II)所示：所述的苯磺酰腙的结构如式(III)所示：所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的芳基、杂芳基、C1～C5烷基；R2为氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或卤素；R3为取代或者未取代的芳基、杂芳基、C1～C5烷基；所述的芳基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；所述的二价铜盐和新戊酸的摩尔比为1：1.5～2.0。R2的取代位置可以为邻位、对位或者间位。反应式如下：反应中可能是二价铜盐促使苯磺酰腙脱氢后形成1,2-氮杂双烯中间体，然后硫叶立德失去一分子二甲亚砜生成卡宾中间体，进攻氮杂双烯双键发生Michael加成反应，随后在铜催化下发生分子内C-N键形成得到最终的4,5-二氢吡唑化合物。其中，新戊酸作为反应的促进剂，可能在反应中促进了1,2-氮杂双烯中间体的形成。本专利技术中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的4,5-二氢吡唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的分离技术手段。作为优选，R1为甲基、乙基、叔丁基、4-溴苯基、4甲氧基苯基、3甲氧基苯基或苯基，此时，所述的硫叶立德容易得到，并且反应的产率较高。作为优选，R2氢、甲基、甲氧基、氟、氯，溴、乙基或正丁基，R3为甲基、乙基、叔丁基、苯基、4-叔丁基苯基或4-甲基苯基，此时，所述的苯磺酰腙容易得到，并且反应的产率较高。所述的硫叶立德的价格较便宜，其前体有机酸在自然界中广泛存在，相对于所述的苯磺酰腙的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，硫叶立德：苯磺酰腙：二价铜盐：新戊酸＝1～2:1:1～2:1～2；作为进一步的优选，以摩尔量计，对硫叶立德：苯磺酰腙：二价铜盐：添加剂＝2:1:2:2。作为优选，所述的反应的时间为3～6小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。本专利技术中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为甲苯，DMSO或者DCE；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为甲苯，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的苯磺酰腙使用的有机溶剂的量约为3～5mL。作为优选，所述的二价铜盐为醋酸铜或一水醋酸铜，这两种二价铜盐价格较便宜，而且使用这两种二价铜盐时反应效率较高。作为进一步的优选，所述的4,5-二氢吡唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：如式(I-1)-(I-5)所示的化合物都为已知的化合物。上述制备方法中，所述的金属盐以及特戊酸一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的苯磺酰腙可由相应的芳基酮与磺酰肼简便快捷的制备得到，所述的硫叶立德可由相应的酰氯与三甲基碘化亚砜方便的制备得到。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应原料廉价易得，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的描述。按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入二价铜盐、新戊酸、硫叶立德(II)、苯磺酰腙(III)和有机溶剂3ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析分离纯化得到相应的4,5-二氢吡唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：表1表2表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基,OMe为甲氧基，Et为乙基，t-Bu为叔丁基，Ph为苯基，DMSO为二甲基亚砜。实施例1～8制备得到化合物的结构确认数据：由实施例1制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.07(d,2H,J＝7.2Hz),7.87(d,2H,J＝8.0Hz),7.64(m,3H),7.51(t,2H,J＝7.4Hz),7.39(m,3H),7.33(d,2H,J＝7.6Hz),5.27(t,1H,J＝11.2Hz),3.53(dd,1H,J1＝16.6Hz,J2＝12.2Hz),3.33(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝10.4Hz),2.42(s,3H).13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)194.6,155.8,144.6,134.4,133.8,132.7,130.8,130.3,129.6,129.1,128.9,128.8,128.7,127.0.HRMS(ES+-TOF)calcdforC23H21N2O3S+(M+H+):405.1267,found:405.1278.由实施例2制备得到的4,5-二氢吡唑化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)和高分辨(HRMS)检测数据为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.06(d,2H,J＝7.6Hz),7.86(d,2H,J＝8.0Hz),7.62(t,1H,J＝7.4Hz),7.55(d,2H,J＝8.4Hz),7.51(t,2H,J＝7.6Hz),7.32(d,2H,J＝8.0Hz),7.18(d,2H,J＝8.0Hz),5.20(t,1H,J＝11Hz),3.50(dd,1H,J1＝17Hz,J2＝11.8Hz),3.31(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝10.4Hz),2.41(s,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多取代的4,5‑二氢吡唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将二价铜盐、新戊酸、硫叶立德以及苯磺酰腙加入到有机溶剂中，加热至100～110℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的多取代的4,5‑二氢吡唑化合物；所述的硫叶立德的结构如式(II)所示：

【技术特征摘要】
1.一种多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将二价铜盐、新戊酸、硫叶立德以及苯磺酰腙加入到有机溶剂中，加热至100～110℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物；所述的硫叶立德的结构如式(II)所示：所述的苯磺酰腙的结构如式(III)所示：所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的芳基、杂芳基、C1～C5烷基；R2为氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或卤素；R3为C1～C5烷基、取代或者未取代的芳基或杂芳基；所述的芳基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；所述的二价铜盐和新戊酸的摩尔比为1：1.5～2.5。2.根据权利要求1所述的多取代的4,5-二氢吡唑化合物的制备方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、叔丁基、4-溴苯基、4甲氧基苯基、3甲氧基苯基或苯基。3.根据权利要求1所述的多取代的4,5-二氢吡唑化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈铮凯，胡思培，杨祖光，倪铃芳，田青华，
申请(专利权)人：浙江理工大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33