一种多吡啶钌配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种多吡啶钌配合物，该配合物具有如下式I所述的结构：

A Polypyridine Ruthenium Complex and Its Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种多吡啶钌配合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及抗肿瘤药物领域，特别涉及光活化抗肿瘤药物领域。更具体地，涉及一种多吡啶钌配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
虽然以顺铂为代表的铂类化疗药物在临床上广泛使用，但其毒副作用大以及肿瘤细胞耐药性等缺点，限制了其临床治疗效果。因此积极寻求新型非铂类抗肿瘤药物以及新型肿瘤治疗方式，是目前药物研发的一个重要方向。光活化化学疗法(photoactivatedchemotherapy,PACT)是一种新型的肿瘤治疗方法，即通过设计合成黑暗条件下没有活性的前药分子，该前药在光照条件下能转变成活性药物分子。利用光照在时间和空间上的可控性，将药物活性限域在肿瘤组织。与传统化疗相比，具有选择性好，毒副作用低等优点。与传统光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)相比，光活化化学疗法在抗肿瘤机制上不依赖氧气，因此对通常处于乏氧微环境的大型实体瘤亦有较好的杀灭活性，故拥有更广阔的应用前景。除了铂类药物以外，金属钌配合物的抗肿瘤活性也引起了广泛关注。金属钌与铁同族，通常认为钌配合物拥有低的毒副作用，因此钌配合物也被认为是一类很有前途的抗肿瘤药物。目前为止，已有三种基于钌配合物的化疗药物(NAMI–A,KP1019andNKP1339)进入了临床研究。但目前报道的钌光活化化疗药物存在光毒性较小或者暗毒性较大等缺点。
技术实现思路
基于以上事实，本专利技术的第一个目的在于提供一种多吡啶钌配合物，该配合物具有高光毒性、低暗毒性，可用于制备光活化抗肿瘤药物中，能克服传统化疗药物毒副作用大的缺陷。本专利技术的第二个目的在于提供一种多吡啶钌配合物的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供一种多吡啶钌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。为达到上述第一个目的，本专利技术采用下述技术方案：一种多吡啶钌配合物，具有如下式I所述的结构：其中，X-表示平衡电荷的一价阴离子。可选地，所述一价阴离子选自Cl-、(PF6)-、(ClO4)-中的一种。为达到上述第二个目的，本专利技术采用下述技术方案：一种多吡啶钌配合物的制备方法，包括如下步骤：1)将4,5-二氟-1,2-苯二胺与1,10-邻二氮杂菲-5,6-二酮在溶剂中回流、重结晶，得11,12-二氟代二吡啶并[3,2-a:2’,3’-c]吩嗪；2)将制备得到的11,12-二氟代二吡啶并[3,2-a:2’,3’-c]吩嗪与二氯苯基钌(II)二聚体在溶剂中搅拌至溶液澄清，经去除溶剂后，将所得物溶解于水中；3)向步骤2)所得物中加入吡啶，于惰性气氛下加热回流反应，待反应完全后，提纯、净化，得所述多吡啶钌配合物。可选地，步骤1)中，所述溶剂为乙醇。可选地，步骤2)中，所述溶剂为甲醇。可选地该制备方法还包括：在步骤3)提纯后，向得到的物质中加入一价阴离子的水溶性盐，得难溶于水的沉淀的步骤。可选地，所述一价阴离子的水溶性盐选自NH4PF6或NaClO4。此时，制备得到的配合物中阴离子分别为(PF6)-或(ClO4)-。可选地，步骤3)中，所述提纯的条件为：在硅胶层析柱上用乙腈：饱和氯化钾水溶液＝10:1的洗脱剂洗脱提纯，再利用氯化钾在乙醇中的低溶解度去除过柱产物中多余的氯化钾。为达到上述第三个目的，本专利技术还提供上述第一个目的提供的多吡啶钌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。可选地，所述抗肿瘤药物属于光活化化疗药物。可选地，将所述多吡啶钌配合物用于制备治疗顺铂耐药性抗肿瘤药物。可选地，将所述多吡啶钌配合物用于制备在乏氧环境中作用的抗肿瘤药物。可选地，所述肿瘤包括宫颈癌、卵巢癌、人宫颈癌细胞株、人卵巢癌细胞株和人卵巢癌细胞株顺铂耐药细胞株中的一种或几种。本专利技术的有益效果如下：根据本专利技术的一个目的，本专利技术中提供的多吡啶钌配合物的结构中首次将氟代修饰引入[Ru(dppz)(py)4]2+体系中的dppz大环平面配体，使得具备有该特定结构的配合物具有高光毒性，低暗毒性，可用于制备光活化抗肿瘤药物中，对顺铂耐药系癌细胞具有较好的杀伤效果且在乏氧条件下保持抗癌活性。根据本专利技术的又一个目的，本专利技术中提供的多吡啶钌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用中，因为具有该多吡啶钌配合物，故该应用具有如前所述的配合物能带来的效果。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细的说明。图1示出实施例4中AnnexinV-FITC/PI染色的激光扫描共聚焦显微镜结果。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例和附图对本专利技术做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。实施例1多吡啶钌配合物的制备方法，包括如下步骤：将210mg(1mmol)4,5-二氟-1,2-苯二胺与126mg(1mmol)1,10-邻二氮杂菲-5,6-二酮在乙醇中回流三小时并在乙醇中重结晶制得11,12-二氟代二吡啶并[3,2-a:2’,3’-c]吩嗪。再将90mg(0.3mmol)11,12-二氟代二吡啶并[3,2-a:2’,3’-c]吩嗪与75mg(0.15mmol)二氯苯基钌(II)二聚体在40mL甲醇中搅拌过夜至形成澄清红色液体，再将溶剂去除，并重新溶解于40mL水中。加入1mL过量吡啶，氮气除气30分钟，加热回流2小时并接通氮气冷却。产物在硅胶层析柱上用乙腈：饱和氯化钾水溶液＝10:1的洗脱剂洗脱提纯，再利用氯化钾在乙醇中的低溶解度去除过柱产物中多余的氯化钾。再将得到产物用丙酮，乙醚及正己烷清洗，得到纯的多吡啶钌配合物，其结构式如下式所示，制备得到的该多吡啶钌配合物核磁数据为：1HNMR(400MHz,DeuteriumOxide)δ9.16(d,J＝8.3Hz,2H),9.08(d,J＝5.6Hz,2H),8.55(d,J＝5.8Hz,4H),8.05(t,J＝7.8Hz,2H),8.02–7.94(m,2H),7.90(d,J＝5.8Hz,4H),7.71(t,J＝7.6Hz,4H),7.53(t,J＝6.8Hz,4H),7.10(t,J＝6.8Hz,4H).高分辨质谱得到阳离子的离子峰：HRESI–MS:[C38H28F2N8Ru]2+,理论值:368.07238,实测值:368.07230实施例2重复实施例1，区别在于，在提纯完毕后，加入入NH4PF6或NaClO4，通过离子交换得到一价阴离子为(PF6)-或(ClO4)-具有式I所述结构的多吡啶钌配合物。实施例3所制备的配合物的抗肿瘤活性实验及结果。细胞及培养条件：HeLa(人宫颈癌细胞株)，SKOV-3(人卵巢癌细胞株)，SKOV-3-ddp(人卵巢癌细胞株顺铂耐药细胞株)，由中国医学科学院肿瘤医院提供。细胞用DMEM培养基培养，附加10％胎牛血清和100单位的青霉素与链霉素。细胞毒性测试：对于所述配合物的细胞毒性用经典MTT法测定。将细胞以5000-10000细胞/孔的密度种于96孔板上，在37摄氏度，5％二氧化碳的环境中培养24小时后，再分别加以含有不同浓度梯度的实施例1制备得到的配合物培养4小时，以(470nm,22.5mW/cm2)的光强光照20分钟，再继续培养20小时。添加5毫克/毫升的MTT(噻唑蓝溴化四唑)并继续培养4小时后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多吡啶钌配合物，其特征在于，具有如下式I所述的结构：

【技术特征摘要】
1.一种多吡啶钌配合物，其特征在于，具有如下式I所述的结构：其中，X-表示平衡电荷的一价阴离子。2.根据权利要求1所述的多吡啶钌配合物，其特征在于，所述一价阴离子选自Cl-、(PF6)-、(ClO4)-中的一种。3.如权利要求1或2所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将4,5-二氟-1,2-苯二胺与1,10-邻二氮杂菲-5,6-二酮在溶剂中回流、重结晶，得11,12-二氟代二吡啶并[3,2-a:2’,3’-c]吩嗪；2)将制备得到的11,12-二氟代二吡啶并[3,2-a:2’,3’-c]吩嗪与二氯苯基钌(II)二聚体在溶剂中搅拌至溶液澄清，经去除溶剂后，将所得物溶解于水中；3)向步骤2)所得物中加入吡啶，于惰性气氛下加热回流反应，待反应完全后，提纯、净化，得所述多吡啶钌配合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂为乙醇；优选地，步骤2)中，所述溶剂为甲醇。5.根据权利要求3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：程学新，热娜·博尔汗，周前雄，王雪松，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11