一种普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于药物学和制剂学领域，涉及一种普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途。具体地，本发明专利技术涉及一种普拉克索缓释药物组合物，包含普拉克索或其可药用盐和缓释材料，其中，所述缓释材料由中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物组成；其中，按照药物组合物的重量百分比计算：普拉克索或其可药用盐0.05％‑1％，中性水溶胀性聚合物80％‑99％，和阴离子水溶胀性聚合物1％‑10％。本发明专利技术的制剂具有更好的稳定性，杂质更少，安全性更好。

A sustained-release drug composition of pramipexole, its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途
本专利技术属于药物学和制剂学领域，涉及一种普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途。
技术介绍
普拉克索为已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上与衍生自麦角的药物，例如溴隐亭或培高利特不同。其为多巴胺完全激动剂，并且对多巴胺的D2家族受体有选择性。普拉克索的化学名称为：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑，分子式为C10H17N3S，相对分子量为211.33。化学式如下面的式A所示。通常使用的普拉克索盐为二盐酸普拉克索一水合物(分子式C10H17N3S·2HCl·H2O；相对分子量302.27)。化学式如下面的式B所示。二盐酸普拉克索一水合物为白色至黄白色、无味、晶体粉末。在296℃至301℃发生熔解，同时分解。普拉克索为具有一个手性中心的手性化合物，其水溶液对光敏感。1997年，普拉克索普通片(IR)剂在美国首获批准。随后在欧盟、瑞士、加拿大和南美洲以及东欧各国和亚洲分别上市。其被用来治疗帕金森病的体征和症状，单独使用(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动。普拉克索普通片需要每天服用三次，鉴于帕金森病人存在行动不便，且难以保证规律服药的问题，2010年美国FDA批准了BoehringerIngelheim制药有限公司开发的盐酸普拉克索缓释片MirapexER，用于一日1次口服治疗早期和进展期帕金森氏病患者的疾病体征和症状。BoehringerIngelheim制药有限公司的专利CN101005831B显示，普拉克索缓释制剂采用粉末直压工艺，需要将活性成分与部分辅料共同研磨，再与其他辅料混合。其工艺繁琐，活性成分的含量均匀度难以保证。随着药品上市后监管和风评管理的加强，近年发现一些药品因存储保管或运输管理不当，而出现不良反应事件。由于药品在临床使用出现的安全性问题，尤其是发生的不良反应现象除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。因此，提高药品质量即将药品的原料或制剂中杂质的种类和/或含量进一步降低，将对上市后药品的安全性和稳定性的大幅提高非常有意义。并且，通常上市药品的质量标准已经比较高，如何能将杂质的种类或含量进一步降低的难度也非常大。本专利技术人在研究中发现，现有的普拉克索制剂的稳定性并不能够满足要求，特别是在高温和/或高湿环境下，容易产生杂质，一定程度上对药品的安全性造成了威胁。因此，需要开发新的稳定性更高的普拉克索制剂。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，制得了一种普拉克索缓释药物组合物。本专利技术人惊奇地发现，当普拉克索缓释药物组合物中含有重量百分比为85-93％的一种粘度的中性水溶胀性聚合物时，该普拉克索缓释药物组合物具有出色的稳定性，即便是在高温和/或高湿的条件下存储较长时间，其杂质含量仍然极低；并且样品制备中流动性好，便于压片；含量均匀度更好，片重容易控制，不会有粘冲等现象，生产效率高。本专利技术的一个方面涉及一种普拉克索缓释药物组合物，包含普拉克索或其可药用盐和缓释材料，其中，所述缓释材料由中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物组成；其中，按照药物组合物的重量百分比计算：普拉克索或其可药用盐0.05％-1％，中性水溶胀性聚合物80％-99％，和阴离子水溶胀性聚合物1％-10％。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，按照药物组合物的重量百分比计算：中性水溶胀性聚合物80％-98％。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项(例如下面10项中的任意的2、3、4、5、6、7、8、9或10项)：(1)所述普拉克索的可药用盐为盐酸普拉克索或二盐酸普拉克索一水合物；(2)所述中性水溶胀性聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合，以及聚环氧烷中的一种或多种；(3)所述阴离子水溶胀性聚合物选自丙烯酸聚合物(例如卡波姆)、交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、阿拉伯胶、黄原胶和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；(4)所述普拉克索或其可药用盐的重量百分比含量为0.1％-0.8％，例如0.1％-0.6％、0.15％-0.35％、0.18％-0.3％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％或0.75％；(5)所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为80％-98％、85％-95％、85％-94.4643％、85％-94％、89％-95％、89％-94.4643％、89％-94％、91％-95％、91％-94.4643％、91％-94％、90％-93.7％、91.25％-93％或91％-93.7％；(6)所述阴离子水溶胀性聚合物的重量百分比含量为2％-7％，例如3％-5％、2％、3％、4％、5％、6％或7％；优选为2％-6％或2％-5％；(7)所述普拉克索缓释药物组合物还包含一种或多种其它辅料；(8)所述普拉克索缓释药物组合物不含淀粉、甘露醇和/或山梨醇；优选地，所述普拉克索缓释药物组合物不含任何填充剂；所述淀粉包括但不限于：预胶化淀粉、淀粉衍生物，玉米淀粉等；(9)所述普拉克索缓释药物组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂；(10)所述普拉克索缓释药物组合物还含有有效量的选自左旋多巴、雷沙吉兰和盐酸罗匹尼罗中一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其不含有任何填充剂。在本专利技术的一个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其不含有淀粉填充剂，例如不含预胶化淀粉、淀粉衍生物和玉米淀粉。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物的重量百分比含量为80％-89％，并且所述普拉克索缓释药物组合物还包含填充剂；优选地，所述填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和磷酸氢钙中的任意一种或者多种；优选地，所述填充剂的重量百分比含量为1％-25％。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物为一种或多种羟丙甲基纤维素(HPMC)；优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度4000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；更优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度10000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；特别优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度15000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素，例如，HPMCK4M、HPMCK100M或HPMCK15M；进一步优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度15000mPa·s至20000mPa·s的羟丙甲基纤维素；优选地，所述所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素。羟丙甲基纤维素黏度为产品的标示黏度，符合《中国药典》2015年版药用辅料羟丙甲基纤维素的黏度标准。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素，并且所述羟丙甲基纤维素按照本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普拉克索缓释药物组合物，包含普拉克索或其可药用盐，以及缓释材料，其中，所述缓释材料由中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物组成；其中，按照占药物组合物的总重量的百分比计算：普拉克索或其可药用盐          0.05％‑1％，中性水溶胀性聚合物            80％‑99％，和阴离子水溶胀性聚合物          1％‑10％。

【技术特征摘要】
2017.12.28 CN 20171145994071.一种普拉克索缓释药物组合物，包含普拉克索或其可药用盐，以及缓释材料，其中，所述缓释材料由中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物组成；其中，按照占药物组合物的总重量的百分比计算：普拉克索或其可药用盐0.05％-1％，中性水溶胀性聚合物80％-99％，和阴离子水溶胀性聚合物1％-10％。2.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：(1)所述普拉克索的可药用盐为盐酸普拉克索或二盐酸普拉克索一水合物；(2)所述中性水溶胀性聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合，以及聚环氧烷中的一种或多种；(3)所述阴离子水溶胀性聚合物选自丙烯酸聚合物、交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、阿拉伯胶、黄原胶和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；(4)所述普拉克索或其可药用盐按照重量百分比计算的含量为0.1％-0.8％；(5)所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为80％-98％、85％-95％、85％-94.4643％、85％-94％、89％-95％、89％-94.4643％、89％-94％、91％-95％、91％-94.4643％、91％-94％、90％-93.7％、91.25％-93％或91％-93.7％；(6)所述阴离子水溶胀性聚合物的重量百分比含量为2％-7％，优选为2％-6％或2％-5％；(7)所述普拉克索缓释药物组合物还包含一种或多种其它辅料；(8)所述普拉克索缓释药物组合物不含淀粉、甘露醇和/或山梨醇；优选地，所述普拉克索缓释药物组合物不含任何填充剂；(9)所述普拉克索缓释药物组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂；(10)所述普拉克索缓释药物组合物还含有有效量的选自左旋多巴、雷沙吉兰和盐酸罗匹尼罗中一种或多种。3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为80％-89％，并且所述普拉克索缓释药物组合物还包含填充剂；优选地，所述填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和磷酸氢钙中的任意一种或者多种；优选地，所述填充剂的重量百分比含量为1％-25％。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物为一种或多种黏度的羟丙甲基纤维素；优选地，所述羟丙甲基纤维素为标示黏度4000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；更优选地，所述羟丙甲基纤维素为标示黏度10000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；特别优选地，所述羟丙甲基纤维素为标示黏度15000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；进一步优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度15000mPa·s至20000mPa·s的羟丙甲基纤维素；优选地，所述所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素。5.根据权利要求4所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素，并且所述羟丙甲基纤维素按照重量百分比计算的含量为85％-95％、85％-94.4643％、85％-94％、89％-95％、8...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭博，樊利青，薛岚，潘健腾，
申请(专利权)人：北京北大维信生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11