4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法技术

本申请提供制备4‑((6‑(2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑2‑羟基‑3‑(5‑巯基‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丙基)吡啶‑3‑基)氧基)苄腈的方法。

4-((6-(2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazole-1-propyl) pyridine-3-yl) benzylonitrile and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求提交日为2016年11月18日的美国临时专利申请U.S.S.N.62/423,862的优先权，将其整体内容通过引用并入本申请。
本申请提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法.
技术介绍
美国专利申请序列号62/163,106特别描述了某些金属酶抑制剂化合物及其作为杀真菌剂的用途。本申请的公开内容明确地通过引用并入本申请。该专利申请描述了产生抑制金属酶的杀真菌剂的各种途径。可以有利的是提供较为直接和有效的制备金属酶抑制杀真菌剂和相关化合物的方法，例如通过使用提供改善的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体制备。
技术实现思路
本申请提供化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)及其制备方法。在一种实施方式中，本申请提供制备式I化合物的方法：所述方法包括将式II化合物与原甲酸三烷基酯接触。在一种实施方式中，式II化合物可以如下制备：将式III化合物与酸接触。本申请的另一方面是在本申请方法中制备的新型中间体，即，包括以下物质的化合物：术语"卤素"或"卤代"是指一种或多种卤素原子，其定义为F、Cl、Br和I。术语"有机金属"是指包含金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。室温(RT)在本申请定义为约20℃至约25℃。在整个公开内容中，提及式I-III化合物理解为也包括光学异构体和盐。具体地，当式I-III化合物包含手性碳时，应理解这些化合物包括其光学异构体和消旋体。示例性盐可包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。该文件中公开的某些化合物可以作为一种或多种异构体存在。本领域技术人员将会理解，一种异构体可以比其它异构体更具活性。为清楚起见，本申请中公开的结构仅以一种几何形式绘制，但意在代表分子的所有几何形状和互变异构形式。例如，式I和Ia的化学结构是相同分子的互变异构形式。上述实施方式意在仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将会认识到或将能够确定使用不超过常规的实验，特定方法、材料和步骤的众多等同物。所有这样的等同物都认为在本专利技术的范围内，并且为所附权利要求所涵盖。具体实施方式4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)为本申请所提供并且可以由1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟基丙基)肼-1-硫代甲酰胺(II)如实施例1中所示制备。实施例1：制备4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)1A：向1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟基丙基)肼-1-硫代甲酰胺(II,0.46g,0.936mmol)中加入原甲酸三乙酯(3.12mL,18.72mmol)，将反应混合物在100℃加热5h。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵洗涤，然后用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗制物质溶解在二氯甲烷中并且通过硅胶柱色谱用0-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化。收集包含级分的产物，浓缩，得到4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)，为白色泡沫状物(327.6mg,0.653mmol,70％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.7Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.50-7.36(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.80(ddd,J＝11.5,8.6,2.6Hz,1H),6.76-6.69(m,1H),5.93(s,1H),5.31-5.21(m,2H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-103.15(ddd,J＝31.2,23.4,9.4Hz),-108.46(d,J＝29.1Hz),-109.02(d,J＝23.2Hz),-109.39(d,J＝9.2Hz)。ESIMSm/z502.0[(M+H)+]。1B：向在乙腈(2.5mL)中的1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟基丙基)肼-1-硫代甲酰胺(0.25g,0.509mmol)加入原甲酸三乙酯(0.212mL,1.272mmol)，将反应在80℃加热5h。加入另外的原甲酸三乙酯(0.07mL)，将反应在80℃保持另外17h，形成白色浆液。使得反应冷却至室温，将固体通过过滤分离，得到4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(94.3mg,0.181mmol,35.5％收率)。分析数据与1A中制备产物的数据相匹配。1C：向1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟基丙基)肼-1-硫代甲酰胺(0.5g,1.017mmol)加入原甲酸三甲酯(2.25mL,20.35mmol)，将反应在95℃加热6h。将反应混合物直接加载至硅胶柱体上并且通过正相色谱(0-55％EtOAc/己烷)纯化。收集包含级分的产物，浓缩，得到4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈，为白色泡沫状物(380mg,0.606mmol,59.6％收率)。分析数据与1A中制备产物的数据相匹配。1D：向1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟基丙基)肼-1-硫代甲酰胺(0.5g,1.017mmol)加入原甲酸三异丙酯(2.27mL,10.17mmol)，将反应在100℃加热17h。将反应直接加载至硅胶柱体上并且通过正相色谱(0-55％EtOAc/己烷)纯化。收集包含级分的产物，浓缩，得到4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(400mg,0.798mmol,78％收率)。分析数据与1A中制备产物的数据相匹配。1E：向1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟基丙基)肼-1-硫代甲酰胺(0.5g,1.017mmol)加入原甲酸三丙酯(2.19mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式I化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.18 US 62/423,8621.制备式I化合物的方法，所述方法包括：将式II化合物与原甲酸三烷基酯接触。2.权利要求1的方法，其中所述原甲酸三烷基酯选自包括以下物质的组：原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三丙酯和原甲酸三异丙酯。3.权利要求1的方法，其中接触在约50℃和约150℃之间进行。4.权利要求1的方法，其进一步包括选自包括以下物质的组的溶剂：四...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·格雷，Q·杨，N·R·巴比吉，Y·郝，J·伦加，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国,US