经口递送载剂制造技术

本发明专利技术涉及经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至100％的糖醇，其中所述递送载剂片剂的按重量计至少10％包含多个由赤藓糖醇组成的颗粒，并且其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂之按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，其中所述另外的糖醇颗粒包含至少一种糖醇，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述由赤藓糖醇组成的颗粒不同的组成。

Oral delivery agent

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经口递送载剂
本专利技术涉及如权利要求1中所限定的经口递送载剂(oraldeliveryvehicle)和根据权利要求40所述的方法。
技术介绍
在现有技术中，公知的是提供通过压制(compression)制成的经口递送载剂，并且其中大部分的递送载剂包含糖醇。还公知这样的递送载剂对于经口递送活性成分可以是非常有吸引力的。这样的物质可包括药物、营养素、矫味剂(flavor)、维生素、吸烟抑制剂(smokeinhibitor)、膳食补充剂等。与这样的递送载剂相关的挑战是这样的递送载剂(例如片剂)的使用者越来越注重方便性和诱人的味道。这样的要求经常与技术上的可能性相冲突。这特别地与压制颗粒的片剂形式的递送载剂相关。本专利技术的一个目的是提供适于在使用者的口腔中递送此类活性成分的经口递送载剂，并且一个目的是可以以使用者发现递送过程具有吸引力的方式在使用者的口腔中递送此类活性成分的递送载剂。专利技术概述本专利技术涉及经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至100％的糖醇，其中所述递送载剂片剂的按重量计至少10％包含多个由赤藓糖醇组成的颗粒，并且其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒(furthersugaralcoholparticle)，其中所述另外的糖醇颗粒包含至少一种糖醇，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述由赤藓糖醇组成的颗粒不同的组成。在本文中，由赤藓糖醇组成的颗粒被称为未通过用其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理以获得所谓直接可压颗粒(DC)的颗粒。本专利技术受益于由赤藓糖醇组成的颗粒与另外的糖醇颗粒之间的协同作用。所述另外的糖醇可以是例如天然直接可压的山梨糖醇，或者其可以是已经过预处理(例如通过用合适黏合剂制粒)的其他糖醇。同时，由赤藓糖醇组成的颗粒用作用于催涎(salivation)的手段，其既对使用者具有吸引力，又用于在咀嚼片剂时尽可能快地溶解另外的糖醇颗粒的目的。本专利技术的专利技术人预期使用由赤藓糖醇(即非DC级赤藓糖醇)组成的颗粒是不可行的，因为压片
的一般预期是仅DC级赤藓糖醇可用于片剂。合适的糖醇通常占片剂的按重量计约40％至约100％，例如片剂的按重量计约80％至约99％。当在制剂中包含胶基(gumbase)时，糖醇通常占片剂的按重量计约5％至约95％，更通常占片剂的按重量计约20％至约80％，例如按重量计30％至70％或30％至60％。高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿斯帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸(cyclamicacid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、索马甜(thaumatin)、莫内林(monellin)、甜菊苷(stevioside)(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和口味感觉(flavorperception)，可期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存(conservation)、在酵母细胞中包封和纤维挤出的技术可用于实现期望的释放特性。也可使用另外的片剂组分(例如树脂化合物(resinouscompound))来提供甜味剂的包封。人造甜味剂的使用水平变化很大，并且将取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型、以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是按重量计约0.001％至约8％(优选按重量计约0.02％至约8％)。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于口香糖(chewinggum)制剂中。如果期望的话，根据本专利技术的片剂可包含一种或更多种填充剂/质地构成剂(filler/texturizer)，其包括例如碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉(groundlimestone)、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝)、高岭土和黏土、氧化铝(aluminumoxide)、氧化硅(siliciumoxide)、滑石、氧化钛(titaniumoxide)、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物(例如木材)、及其组合。在本专利技术的一个实施方案中，由赤藓糖醇组成的颗粒是非DC级颗粒，其中非DC代表在压片过程(tabletingprocess)中不直接可压的颗粒。根据本专利技术的另一个实施方案，所用的由赤藓糖醇组成的颗粒最佳表征为不直接可压(非DC)。当与常规所用的直接可压的赤藓糖醇(DC)相比时，使用非DC赤藓糖醇对咀嚼时使用者对递送载剂的感知已显示出显著的效果。这可部分地是由于与DC-赤藓糖醇相比时，非DC赤藓糖醇略大的尺寸，但也可以是在用于压制的单个颗粒中高含量的赤藓糖醇的结果。出于显而易见的原因在市场上销售并用于压制目的的DC-赤藓糖醇不导致这样的改善的催涎作用和味道。应注意，术语非DC在
内是容易理解的。糖醇供应商为使用者提供了关于压片相关使用之能力的明确指导。在这一点上，非DC颗粒是指供应商未明确推荐用于压制的颗粒。非DC级赤藓糖醇的实例是由Cargill供应的Zerose(TM)赤藓糖醇16952F，而直接可压(DC)级赤藓糖醇的实例包括也由Cargill供应的ZeroseTMDC16966。在本专利技术的一个实施方案中，由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数(CompressibilityIndex)定义为非DC级，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％。在本专利技术的一个实施方案中，由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％且小于37％。在本专利技术的一个实施方案中，另外的糖醇颗粒是直接可压的(DC)。术语直接可压在压片领域中(即在聚集的压制片剂中对颗粒进行压制的
中)是公知的。许多此类颗粒的制造商通常将直接可压称为DC。在本专利技术的一个实施方案中，另外的糖醇颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为DC，并且其中所述另外的糖醇颗粒的可压性指数小于21％，例如小于15％，例如小于10％。在本专利技术的一个实施方案中，所述另外的糖醇颗粒包含含有选自以下的糖醇的颗粒：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇或异麦芽酮糖醇(isomalt)或者其任意组合。这样的DC级糖醇的实例包括Züdsucker提供的ISOMALTDC101。DC级糖醇的其他实例包括Cargill供应的ZeroseTMDC16966。这里注意到直接可压的理解简单地由DC指示。除非另有说明，否则该术语将贯穿本申请。在本专利技术的一个实施方案中，递送载剂片剂的脆碎度(friability)小于2％，例如小于1.5％，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自PharmaTest的药物脆碎度测试仪PTF10E测量脆碎度。根据本专利技术的一个实施方案，已经表明，即使具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至100％的糖醇，其中所述递送载剂片剂的按重量计至少10％包含多个由赤藓糖醇组成的颗粒，并且其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，其中所述另外的糖醇颗粒包含至少一种糖醇，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述由赤藓糖醇组成的颗粒不同的组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至100％的糖醇，其中所述递送载剂片剂的按重量计至少10％包含多个由赤藓糖醇组成的颗粒，并且其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，其中所述另外的糖醇颗粒包含至少一种糖醇，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述由赤藓糖醇组成的颗粒不同的组成。2.根据权利要求1所述的经口递送载剂片剂，其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒是非DC级颗粒，其中非DC代表在压片过程中不直接可压的颗粒。3.根据权利要求1或2所述的经口递送载剂片剂，其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC级，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％。4.根据权利要求1至3中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％且小于37％。5.根据权利要求1至4中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述另外的糖醇颗粒是直接可压的(DC)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述另外的糖醇颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为DC，并且其中所述另外的糖醇颗粒的可压性指数小于21％，例如小于15％，例如小于10％。7.根据权利要求1至6中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述另外的糖醇颗粒包含含有选自以下的糖醇的颗粒：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇或异麦芽酮糖醇或者其任意组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂的脆碎度小于2％，例如小于1.5％，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自PharmaTest的药物脆碎度测试仪PTF10E测量脆碎度。9.根据权利要求1至8中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂的脆碎度大于0.2％，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自PharmaTest的药物脆碎度测试仪PTF10E测量脆碎度。10.根据权利要求1至9中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒和所述另外的糖醇颗粒具有不同的组成，其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒的平均颗粒尺寸大于所述另外的糖醇颗粒的平均颗粒尺寸，其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定平均颗粒尺寸。11.根据权利要求1至10中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中至少80％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒的颗粒尺寸大于200微米，例如大于225微米，例如大于250微米，并且其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。12.根据权利要求1至11中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中少于20％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒的颗粒尺寸小于250微米，例如少于15％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒小于250微米，例如少于10％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒小于250微米，并且其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。13.根据权利要求1至12中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述片剂包含按重量计大于10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，其中所述片剂的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，例如大于110，例如大于130N，例如大于150N，其中所述片剂的压碎阻力小于300N，例如小于250N，例如小于200N，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTesttypePTB311来确定压碎阻力。14.根据权利要求1至13中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂包含至少一个模块，其中所述模块包含按重量计大于10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，其中所述模块的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTesttypePTB311来确定压碎阻力。15.根据权利要求1至14中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中模块定义为压制在一起以形成分散颗粒的黏结模块的多个颗粒。16.根据权利要求1至15中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂包含多个递送载剂片剂模块。17.根据权利要求1至16中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述多个模块是片样层。18.根据权利要求1至17中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂包含至少两个模块，其中所述递送载剂片剂包含按重量计大于10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒其中包含压制的由赤藓糖醇组成的颗粒的第一模块的压碎阻力小...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫勒·维托夫，海迪·齐格勒·布鲁恩，多尔特·沙克尔·伯森，
申请(专利权)人：费尔廷制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK