含二苯基噁二唑的羧酸类化合物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类含二苯基噁二唑骨架的羧酸类化合物(I)，其制备方法，药物制剂，及其作为药物，尤其作为免疫调节药物的用途。药理试验证明，本发明专利技术的羧酸类化合物对鞘胺醇‑1‑磷酸受体1(S1P1)具有较强的激动活性，该类化合物可用于制备一系列治疗自身免疫性疾病，如多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癖、银屑病等，并可用于减轻器官移植排异反应。

Carboxylic acids containing diphenyl oxadiazole, their preparation methods and pharmaceutical applications

【技术实现步骤摘要】
含二苯基噁二唑的羧酸类化合物、其制备方法及医药用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类含二苯基噁二唑的羧酸类化合物、其制备方法、包含其的药物制剂及其医药用途。
技术介绍
自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)是由于机体自身免疫系统功能紊乱，对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，主要包括多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等。近年来，自身免疫及其引起的疾病越来越受到人们的关注，该病病程长，可致残甚至致死，全球约有几亿人正遭受着该病带来的痛苦，严重威胁人民的生活健康和生活质量。人体内源性物质鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)是一种两性离子形式的溶血磷脂，可作用于相应的鞘胺醇-1-磷酸受体(S1PR1-5)，其中S1P1受体与免疫调节有关，而S1P3受体与心血管功能有关。深入研究发现：S1P可通过作用于S1P受体激活复杂的下游信号，调节多种生理过程，如：淋巴细胞迁移、血管再生、内皮细胞成熟与完整、心率调节、炎症诱导以及肿瘤发生等。传统的免疫抑制剂如环孢素A、环磷酰胺、皮质类固醇等药物，可用于抑制淋巴细胞生长，治疗自身免疫性疾病，但是长期服用这类药物会破坏机体淋巴细胞的功能，导致患者免疫系统紊乱，容易诱发感染、心血管疾病等继发性病症。一些免疫抑制活性好且毒副作用小的高选择性S1P1受体激动剂已进入临床或临床前研究，2010年上市药物FTY720(Fingolimod)，其磷酸化代谢产物FTY720-P可激动S1P受体，诱导外周循环系统中的淋巴细胞发生“归巢”，降低外周血液循环中的淋巴细胞数量，从而发挥免疫抑制作用，现用于多发性硬化症的治疗。然而，FTY720属于非选择性S1P受体激动剂，其对S1P3受体的激动作用，已被证明与该药物临床上产生心动过缓，血压降低等心血管不良反应密切相关。此外，FTY720药物代谢缓慢，在人体内的半衰期可达89-157h。因此，随着近年来自身免疫性疾病的患病人数逐年上升，亟需发现高活性和选择性的新型S1P1受体激动剂，在保证较好疾病治疗效果的同时，改善药物代谢性质，以进一步提高临床应用上的安全性和有效性。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类含二苯基噁二唑的羧酸类化合物及其药学上可接受盐、其制备方法、药物组合物以及其在制备治疗与S1P1受体功能相关的疾病的药物中的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自取代的烷基，烷氧基，苯基，苯氧基，所述的取代选自烷基，烷氧基或卤素；R2和R3分别选自氢，烷基，烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基；R4选自具有如下结构的取代基：其中，R’，R”，R”’可以相同或不同，选自氢，烷基；m，n可以相同或不同，选自0，1或2；Ra选自羧基、羟基或酯基，所述酯基为甲酯基、乙酯基或磷酸酯基。进一步地，所述烷基选自C1-8直链或支链烷基或C3-8环烷基；所述烷氧基选自C1-8直链或支链烷基氧基或C3-8环烷基氧基；进一步地，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基；所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、环丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、环丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、环戊基氧基；所述卤素选自氟、氯、溴；所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐。作为本专利技术的优选方案，通式(I)的化合物具体是如下的化合物：本专利技术技术方案的另一方面是提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，其合成路线如下：试剂与条件：(a)氮甲酰基哌啶，异丙基氯化镁，四氢呋喃，0℃,2h；(b)乙二醇，对甲苯磺酸，甲苯，回流；(c)盐酸羟胺，碳酸氢钠，甲醇，回流；(d)取代苯甲酸，1-羟基苯并三唑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，110℃；(e)2mol/L盐酸，丙酮，55℃；(f)氨基酸酯盐酸盐或氨基醇，二异丙基乙基胺，醋酸，氰基硼氢化钠，二氯甲烷，甲醇；(g)0.5mol/L氢氧化锂,甲醇，酸化。本专利技术技术方案的另一方面是提供药物组合物，所述药物组合物中除包含通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本专利技术技术方案的另一方面是提供如通式(I)所示的化合物在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，所述的自身免疫性疾病包括但不限于多发硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癖、银屑病等。本专利技术技术方案的另一方面是提供如通式(I)所示的化合物在制备减轻器官移植排异反应的药物中的应用。附图说明图1(A)化合物SYL2425(实施例24)口服给药的血药浓度-时间曲线；(B)化合物SYL2426(实施例25)口服给药的血药浓度-时间曲线；(C)化合物SYL2439(实施例38)口服给药的血药浓度-时间曲线；(D)化合物SYL2443(实施例42)口服给药的血药浓度-时间曲线；(E)化合物SYL2449(实施例48)口服给药的血药浓度-时间曲线；(F)阳性对照组RPC106口服给药的血药浓度-时间曲线图2(A)化合物SYL2439(实施例38)静脉注射的血药浓度-时间曲线；(B)化合物SYL2443(实施例42)静脉注射的血药浓度-时间曲线具体实施方式实施例1(3-氯-4-(5-(4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)甘氨酸盐酸盐(1)3-氯-4-氰基苯甲醛的制备将2-氯-4-溴苯甲腈(5.0g,23.10mmol)溶于120mL无水四氢呋喃中，冰浴0℃条件下滴加2N异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(15.0ml,30.03mmol)，反应混合液在0℃氩气保护下反应2小时，此后在0℃下加入N-甲酰基哌啶(3.33ml,30.03mmol)继续在0℃下反应2小时。饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并有机层，蒸馏水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，得白色固体2.52g，收率65.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.23-8.22(m,2H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H).(2)2-(3-氯-4-氰基苯基)-1,3-二氧戊环的制备将3-氯-4-氰基苯甲醛(2.5g,15.10mmol)，乙二醇(3.07ml,60.39mmol)，对甲苯磺酸(206.81mg,1.2mmol)溶于120ml甲苯中，分水器持续分水，加热回流18h。将反应冷却至室温，蒸除溶剂，残留物以150ml乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗2次，蒸馏水洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷：丙酮＝24:3:1，得白色固体2.35g，收率74.2％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自取代的烷基，烷氧基，苯基，苯氧基；所述的取代选自烷基，烷氧基或卤素；R2选自氢，烷基，烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基；R3选自氢，烷基，烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基；R4选自具有如下结构的取代基：其中，R’，R”，R”’可以相同或不同，选自氢，烷基；m，n可以相同或不同，选自0，1或2；Ra选自羧基、羟基或酯基，所述酯基为甲酯基、乙酯基或磷酸酯基；所述烷基选自C1-8直链或支链烷基或C3-8环烷基；所述烷氧基选自C1-8直链或支链烷基氧基或C3-8环烷基氧基；所述卤素选自氟、氯、溴。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基；所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、环丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、环丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、环戊基氧基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐。4.根据权利要求1所述的化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪小涧，刘天琪，金晶，扈金萍，陈晓光，尹大力，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11