BMP信号转导的抑制、化合物、组合物及其用途制造技术

本文提供了用作BMP信号转导抑制剂的取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶。本发明专利技术还提供了本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供了取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶的医疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BMP信号转导的抑制、化合物、组合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月14日提交的美国临时专利申请序列号62/394,584的优先权，其全部内容援引加入本文。
技术介绍
涉及配体的转化生长因子β(TGF-β)超家族的信号转导对许多细胞过程(包括细胞生长、分化和细胞凋亡)是重要的。TGF-β信号转导涉及TGF-β配体与II型受体(丝氨酸/苏氨酸激酶)的结合，其募集I型受体并使其磷酸化。然后I型受体使受体调节的SMAD(R-SMAD；例如，SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8或SMAD9)磷酸化，该SMAD与SMAD4结合，然后SMAD复合物进入细胞核，在细胞核中，其在转录调节中发挥作用。配体的TGF超家族包括两个主要分支，其特征在于TGF-β/激活素/结节和骨形态发生蛋白(BMP)。由骨形态发生蛋白(BMP)配体介导的信号在脊椎动物的整个生命过程中发挥着多种作用。在胚胎发生过程中，通过配体、受体、共受体和可溶性拮抗剂的协同表达形成的BMP信号转导梯度建立背腹轴。过度的BMP信号转导导致腹侧化(ventralization)，其为以背侧结构为代价的腹侧扩张，而减弱的BMP信号转导导致背部化(dorsalization)，其为以腹侧结构为代价的背侧扩张。BMP是原肠胚形成、中胚层诱导、器官发生和软骨成骨形成的关键调节剂，并调节多能细胞群的命运。BMP信号在生理学和疾病中也起着关键作用，并且在例如原发性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张综合征、进行性骨化性纤维发育不全和幼年性息肉病综合征等中都有涉及。BMP信号转导家族是TGF-β超家族的多样化子集。超过二十种已知的BMP配体被三种不同的II型(BMPRII、ActRIIa和ActRIIb)受体和至少三种I型(ALK2、ALK3和ALK6)受体识别。二聚体配体促进受体异聚体的组装，使组成性激活II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶组装到磷酸化I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶。活化的I型受体使BMP反应性(BR-)SMAD效应子(SMAD1、5和8)磷酸化以促进与SMAD4复合物中的核转位，SMAD4也是促进TGF信号转导的共SMAD。另外，BMP信号可以SMAD非依赖性方式激活细胞内效应物，例如MAPKp38。可溶性BMP拮抗剂(如头蛋白、脊索发生素(chordin)、gremlin和卵泡抑素)通过配体隔离限制BMP信号转导。还提出了BMP信号在调节铁调素(hepcidin，一种肽激素和全身铁平衡的中枢调节剂)的表达中的作用。铁调素结合并促进膜铁转运蛋白(ferroportin)的降解，膜铁转运蛋白为脊椎动物中唯一的铁输出蛋白。膜铁转运蛋白活性的丧失阻止铁从肠上皮细胞、巨噬细胞和肝细胞中的细胞内储存活动至血流中。BMP信号转导与铁代谢之间的联系代表了潜在的治疗靶。鉴于BMP和TGF-β超家族在配体(目前超过25种不同的配体)和受体(识别BMP的三种I型和三种II型受体)水平上的巨大结构多样性以及受体结合的异四聚体方式，通过可溶性受体、内源性抑制剂或中和抗体来抑制BMP信号的传统方法是不实际的且无效的。内源性抑制剂(如头蛋白和卵泡抑素)对配体亚类具有有限的特异性。单受体对配体的亲和力有限，而配体异四聚体对特定配体表现出相当精确的特异性。中和抗体对特定配体或受体具有特异性，并且还受到该信号转导系统的结构多样性的限制。因此，一直需要拮抗BMP信号转导途径并且可用于在治疗或实验应用中控制这些途径的药剂。专利技术概述在一方面，本专利技术涉及具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中A、Y1、Y2和Z如本文所定义。另一方面，本专利技术涉及式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还涉及治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给药本专利技术的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述疾病为癌症。本专利技术还涉及抑制癌细胞增殖的方法，其包括使癌细胞与本专利技术的化合物或组合物接触。本专利技术还涉及调节BMP信号转导途径的方法，其包括使细胞与本专利技术的化合物或组合物接触。本专利技术还提供了增殖、移植或分化祖细胞的方法，其包括使所述细胞与有效增殖、移植或分化所述祖细胞的量的本专利技术的化合物或组合物接触。附图说明图1A-1D显示了提取离子色谱图。图1A显示了在大鼠肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图1B显示了在大鼠肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。图1C显示了在人肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图1D显示了在人肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。监测离子包括：456.2+470.18+472.2+488.19+504.18+486.17+454.18+452.17+474.21+490.2+454.2+438.21+470.2+452.19+468.18+430.18+446.18+462.17+444.16+431.17+447.16+445.15+463.16+387.14+403.14+419.13+372.13+388.13+404.12+420.22+436.21+452.21+368.2+450.19。图2A-2D显示了提取紫外色谱图。图2A显示了在大鼠肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图2B显示了在大鼠肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。图2C显示了在人肝微粒体和NADPH下化合物17的色谱图。图2D显示了在人肝微粒体、无NADPH下化合物17的色谱图。监测波长为362nm。图3显示了化合物17的预计代谢物结构。图4显示了化合物17纯标准品在5μM下的提取离子色谱图。监测离子包括456.2+430.18+458.18+387.14。图5为显示了化合物17对检测离子通道(profiledionchannel)的影响的柱状图。与每个柱相关的水平虚线表示媒介物对照孔(0.3％DMSO)的平均效果。在10μM下测定化合物17。图6为显示单独的化合物17和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物17对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****p<0.0001；***p<0.001；**p<0.01；*P<0.05；$$$$p<0.0001；$$$p<0.001；$$p<0.01；$P<0.05。图7为显示单独的化合物20和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物20对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****p<0.0001；***p<0.001；**p<0.01；*P<0.05；$$$$p<0.0001；$$$p<0.001；$$p<0.01；$P<0.05。图8为显示单独的化合物25和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物25对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****p<0.0001；***p<0.001；**p<0.01；*P<0.05；$$$$p<0.0001；$$$p<0.001；$$p<0.01；$P<0.05。图9为显示单独的化合物48和在BMP-6(10ng/ml)存在下的化合物48对HAMP/HPRT1表达的抑制的柱状图。****本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.14 US 62/394,5841.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中Y1和Y2各自独立地为CR1或N；R1每次出现时独立地为H或烷基；A为任选取代的烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷氧基或氨基；且Z为任选取代的杂芳基。2.权利要求1所述的化合物，其中Y1为N，且Y2为CR1。3.权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2为CR1。4.权利要求3所述的化合物，其中一个R1为H，且另一个R1为烷基。5.权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2为N。6.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为H。7.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为烷基，优选为低级烷基。8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Z为X1、X2和X3各自独立地为CR2或N，条件是X1、X2和X3中至少一个为N；X4为CR3或N；X5为C或N；R2每次出现时独立地为H、卤素或烷基；并且R3、R4和R5各自独立地为H、卤素、羟基、氰基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基。9.权利要求8所述的化合物，其中X1为N。10.权利要求8或9所述的化合物，其中X2为N。11.权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中X3为N。12.权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中X4为N。13.权利要求8所述的化合物，其中Z为14.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Z为X6和X7各自独立地为CR5、S或O，条件是X6和X7中的一个为CR5；每个R5独立地为H、卤素、氰基、或任选取代的烷基、酰基、羧基或羰基；以及R7和R8各自独立地为H、卤素、氰基、任选取代的烷基、或酰胺；或R7和R8结合形成任选取代的六元杂芳环。15.权利要求14所述的化合物，其中X6为S。16.权利要求14所述的化合物，其中X7为S。17.权利要求14所述的化合物，其中X7为O。18.权利要求14所述的化合物，其中Z为19.权利要求1所述的化合物，其中Z为20.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷氧基。21.权利要求21所述的化合物，其中A为22.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A为氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基氨基或杂环烷基氨基。23.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的含氮杂环基。24.权利要求1-19和23中任一项所述的化合物，其中A为且R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的杂环基、烷基氨基烷基或杂环烷基；或R10和R12结合形成任选取代的五元环；或R10和R14结合形成任选取代的五元环；或R11和R12结合形成任选取代的四元、五元或六元环。25.权利要求24所述的化合物，其中所述任选取代的四元、五元或六元环包含杂原子。26.权利要求25所述的化合物，其中所述杂原子为N。27.权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中A为28.权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·R·霍普金斯，C·C·洪，C·W·林斯利，D·W·恩格尔斯，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：发明
国别省市：美国,US