包含独立的黏合剂和赤藓糖醇的片剂制造技术

本发明专利技术涉及经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至99.9％的糖醇，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计15％至50％的非直接可压(非DC)赤藓糖醇颗粒，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述片剂的按重量计0.1％至6％的除与所述糖醇制粒的黏合剂之外的一种或更多种黏合剂，其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述非DC赤藓糖醇不同的组成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含独立的黏合剂和赤藓糖醇的片剂
本专利技术涉及如权利要求1中所限定的经口递送载剂(oraldeliveryvehicle)和根据权利要求47所述的方法。
技术介绍
在现有技术中，公知的是提供通过压制制成的经口递送载剂，并且其中大部分的递送载剂包含糖醇。还公知这样的递送载剂对于经口递送活性成分可以是非常有吸引力的。这样的物质可包括药物、营养素、矫味剂(flavor)、维生素、吸烟抑制剂(smokeinhibitor)、膳食补充剂等。与这样的递送载剂相关的挑战是这样的递送载剂(例如片剂)的使用者越来越注重方便性和诱人的味道。这样的要求经常与技术上的可能性相冲突。这特别地与压制颗粒的片剂形式的递送载剂相关。EP申请0922464A1公开了通过常规压片过程生产的可快速崩解的压制模塑材料，例如片剂。该片剂包含颗粒化赤藓糖醇，并且当置于口腔或水中时表现出迅速的崩解和溶出。因此，EP0922464是使用颗粒化多元醇(例如赤藓糖醇)用于压制片剂的许多参考文献之一的代表性实例。本专利技术的一个目的是提供适于在使用者的口腔中递送此类活性成分的经口递送载剂，并且一个目的是可以以使用者发现递送过程具有吸引力的方式在使用者的口腔中递送此类活性成分的递送载剂。专利技术概述本专利技术涉及经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至99.9％的糖醇，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计15％至50％的非直接可压(non-directcompressible，非DC)赤藓糖醇颗粒，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述片剂的按重量计0.1％至6％的除与所述糖醇制粒的黏合剂之外的一种或更多种黏合剂，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述非DC赤藓糖醇不同的组成。黏合剂是在片剂制剂中添加的重要赋形剂之一。黏合剂是促进黏着性的物质。在本文中，非DC赤藓糖醇颗粒参照其商品级(tradegrade)来理解和定义。与上述定义不相矛盾的另一些更多的物理理解为，非DC赤藓糖醇颗粒是未通过与其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理以获得所谓的直接可压颗粒(DC)的颗粒。这样的赤藓糖醇颗粒通常可由赤藓糖醇组成或至少包含非常高量的赤藓糖醇。本专利技术受益于非DC赤藓糖醇与另外的糖醇颗粒之间的协同作用。另外的糖醇可以是例如天然直接可压的山梨糖醇，或者其可以是已经过预处理(例如通过与合适的黏合剂制粒)的其他糖醇。同时，非DC赤藓糖醇颗粒用作用于催涎(salivation)的手段，其既对使用者具有吸引力，又用于在咀嚼片剂时尽可能快地溶解另外的糖醇颗粒的目的。本专利技术的专利技术人预期使用高含量的非DC赤藓糖醇颗粒是不可行的，因为压片
的一般预期是仅DC级赤藓糖醇可用于片剂。在本专利技术的上下文中，注意到使用除了可存在于片剂中并且与非赤藓糖醇糖醇制粒的黏合剂之外的一种或更多种黏合剂提供了与非DC赤藓糖醇的关于感官的有吸引力的协同作用，同时仍然获得机械稳定的片剂。所述除了可存在于片剂中并且与非赤藓糖醇糖醇制粒的黏合剂之外的一种或更多种黏合剂可以是颗粒形式，并且因此其可获得作为独立添加的黏合剂而不需要制粒的期望效果。在本专利技术的上下文中，应注意除了可存在于片剂中并且(预先)与非赤藓糖醇糖醇制粒的适合于(预先)制粒的黏合剂之外，使用一种或更多种独立添加的适合于直接压制的黏合剂提供了对于感官有吸引力的作用/与非DC赤藓糖醇的组合，同时仍然获得机械稳定的片剂。非DC级的赤藓糖醇通常被理解为参照产品的商业理解和标记，并且其中非DC级指示被认为不适合于压制的产品。DC在本领域内是指能够使得通过直接压制制造特定或指示颗粒的片剂的产品。赤藓糖醇的非DC组合物通常被理解为包含纯赤藓糖醇颗粒或由其组成的组合物，所述纯赤藓糖醇颗即未经过例如糖醇的制粒以获得商业上认为适合直接压制之颗粒的颗粒。适于直接压制的黏合剂可作为一种单一黏合剂或黏合剂的组合存在于根据本专利技术的片剂中。市售赤藓糖醇的单一颗粒中赤藓糖醇的典型含量高于单一颗粒的按重量计95％，例如98％至约100％。在本专利技术的一个实施方案中，黏合剂的级别适合于直接压制。当应用根据本专利技术规定的黏合剂时，可获得非常有利的生津作用(wateringeffect)，因为这些适于直接压制的黏合剂可随后添加至制剂而不需要预先与非DC赤藓糖醇制粒，但仍然有利于片剂的稳定性，而不改变感官和限制非DC赤藓糖醇的生津作用。在本专利技术的一个实施方案中，非DC赤藓糖醇颗粒包含所述颗粒的按重量计96％至100％的赤藓糖醇、例如98％至100％的赤藓糖醇，例如按重量计99.5％的赤藓糖醇。在本专利技术的一个实施方案中，非DC赤藓糖醇颗粒是未经制粒的。合适的黏合剂包括单独或组合的阿拉伯胶、甲基纤维素、液体葡萄糖、西黄蓍胶、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、羟丙基纤维素(HPC)、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、麦芽糖糊精(MD)；纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、共聚维酮(copovidone)或微晶纤维素(MCC)。在本专利技术的一个实施方案中，所述一种或更多种黏合剂包含一种或更多种纤维素黏合剂。在本专利技术的一个实施方案中，所述一种或更多种黏合剂包含微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者其任意组合。在本专利技术的一个实施方案中，经口片剂包含量为所述片剂的按重量计0.1％至6％，例如所述片剂的按重量计0.1％至5％，例如0.1％至4％、例如0.1％至3％、例如0.1％至2％的羟丙基纤维素(HPC)黏合剂。当与赤藓糖醇相比时，HPC可作为特别有吸引力的黏合剂用作黏合剂，当与其他公知的黏合剂(例如麦芽糖糊精)相比时，表现出有利的感官体验。特别地，使用低于片剂的按重量计4％的HPC是有利的，例如片剂的按重量计0.1％至3％，例如0.1％至2％。在本专利技术的一个实施方案中，非DC赤藓糖醇颗粒是未经制粒的颗粒，并且所述一种或更多种黏合剂作为片剂中的独立组分存在。在本专利技术的一个实施方案中，非DC赤藓糖醇颗粒是由赤藓糖醇组成并且未与作为独立组分存在于片剂中的一种或更多种黏合剂预先制粒的颗粒。根据本专利技术，非DC赤藓糖醇颗粒是基本上由赤藓糖醇组成的颗粒。因此，市场上可获得的非DC赤藓糖醇的单个颗粒可包含按重量计约96％至100％、例如98％至100％，例如按重量计99.5％的赤藓糖醇。在本专利技术的一个实施方案中，非DC赤藓糖醇颗粒是未经制粒的。合适的糖醇通常占片剂的按重量计约40％至约100％，例如片剂的按重量计约80％至约99％。当在制剂中包含胶基时，糖醇通常占片剂的按重量计约5％至约95％，更通常占片剂的按重量计约20％至约80％，例如按重量计30％至70％或30％至60％。高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿司帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至99.9％的糖醇，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计15％至50％的非直接可压(非DC)赤藓糖醇颗粒，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计0.1％至6％的除与所述糖醇制粒的黏合剂之外的一种或更多种黏合剂，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述非DC赤藓糖醇不同的组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.18 DK PCT/DK2016/050377;2016.11.18 US 15/31.经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至99.9％的糖醇，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计15％至50％的非直接可压(非DC)赤藓糖醇颗粒，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计0.1％至6％的除与所述糖醇制粒的黏合剂之外的一种或更多种黏合剂，其中所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述非DC赤藓糖醇不同的组成。2.根据权利要求1所述的经口递送载剂片剂，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒包含所述颗粒的按重量计约96％至100％的赤藓糖醇、例如98％至100％的赤藓糖醇，例如按重量计99.5％的赤藓糖醇。3.根据权利要求1或2所述的经口递送载剂片剂，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒是未经制粒的。4.根据权利要求1至3中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述一种或更多种黏合剂包含纤维素黏合剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述一种或更多种黏合剂包含微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者其任意组合。6.根据权利要求1至5中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述经口片剂包含量为所述片剂的按重量计0.1％至6％，例如所述片剂的按重量计0.1％至5％、例如0.1％至4％、例如0.1％至3％、例如0.1％至2％的羟丙基纤维素(HPC)黏合剂。7.根据权利要求1至6中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒是未经制粒的颗粒，并且所述一种或更多种黏合剂作为所述片剂中的独立组分存在。8.根据权利要求1至6中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒是由赤藓糖醇组成并且未与作为独立组分存在于所述片剂中的所述一种或更多种黏合剂一起制粒的颗粒。9.根据权利要求1至8中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC级，并且其中所述非DC赤藓糖醇颗粒的可压性指数大于21％。10.根据权利要求1至9中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC，并且所述非DC赤藓糖醇颗粒的可压性指数大于21％且小于37％。11.根据权利要求1至10中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述另外的糖醇颗粒是直接可压的(DC)。12.根据权利要求1至11中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述另外的糖醇颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为DC，并且其中所述另外的糖醇颗粒的可压性指数小于21％，例如小于15％，例如小于10％。13.根据权利要求1至12中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述另外的糖醇颗粒包含含有选自以下的糖醇的颗粒：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇或异麦芽酮糖醇或者其任意组合。14.根据权利要求1至13中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂的脆碎度小于2％，例如小于1.5％，并且优选小于1.2％，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自PharmaTest的药物脆碎度测试仪PTF10E来测量脆碎度。15.根据权利要求1至14中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂的脆碎度大于0.2％，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自PharmaTest的药物脆碎度测试仪PTF10E来测量脆碎度。16.根据权利要求1至15中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒和所述另外的糖醇颗粒具有不同的组成，其中所述非DC赤藓糖醇颗粒的平均颗粒尺寸大于所述另外的糖醇颗粒的平均颗粒尺寸，其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定平均颗粒尺寸。17.根据权利要求1至16中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中至少80％的所述非DC赤藓糖醇颗粒的颗粒尺寸大于200微米，例如大于225微米，例如大于250微米，并且其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。18.根据权利要求1至17中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中少于20％的所述非DC赤藓糖醇颗粒的颗粒尺寸小于250微米，例如少于15％的由赤藓糖醇组成的所述非DC赤藓糖醇颗粒小于250微米，例如少于10％的所述非DC赤藓糖醇颗粒小于250微米，并且其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。19.根据权利要求1至18中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述片剂包含按重量计大于20％的所述非DC赤藓糖醇颗粒，其中所述片剂的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，例如大于110，例如大于130N，例如大于150N，其中所述片剂的压碎阻力小于300N，例如小于250N，例如小于200N，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTesttypePTB311来确定压碎阻力。20.根据权利要求1至19中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂包含至少一个模块，其中所述模块包含按重量计大于20％的压制的非DC赤藓糖醇颗粒，其中所述模块的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫勒·维托夫，
申请(专利权)人：费尔廷制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK