一类苯并呋喃及苯并呋喃香豆素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的苯并呋喃类及Coumestans衍生物及其制备方法，以及所述苯并呋喃类及Coumestans衍生物化合物在治疗耐多药性肺结核疾病中的应用。本发明专利技术所述苯并呋喃类及Coumestans衍生物是一类结构新颖，抑菌效果显著的抗结核杆菌化合物，它是以结核杆菌pks13基因片段编码的聚酮合酶为作用靶点，抑制微生物的生长繁殖，尤其是抑制结核分枝杆菌细胞壁中分枝菌酸的合成，在医药领域具有潜在的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一类苯并呋喃及苯并呋喃香豆素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并呋喃及Coumestans衍生物的制备方法和应用。
技术介绍
结核病是一种迄今为止仍在全球范围内维持高发病率和死亡率的传染病之一，根据世界卫生组织的调查报告，每年有约800万人感染肺结核，超过160万人死于此病，同时由于一线药物，如异烟肼、利福平、乙胺丁醇等的广泛使用，使得耐药性、广泛耐药性结核病例呈上升趋势，结核病和艾滋病共同感染现象也迅速蔓延，亟待一种新结构和新靶点的抗结核药物来扼制肺结核病情的扩散。结核杆菌是导致结核病的病原体，属于结核分枝杆菌(Mycobacterium)属，与其他引起重大传染性疾病的病原体相比，结核杆菌最大的特点在于其具有独特的细胞结构——细胞壁，其细胞壁主要由肽聚糖、阿拉伯甘露糖糖脂、阿拉伯半乳聚糖、分枝菌酸及其它脂类构成。有关研究表明:结核杆菌的很多致病因素与其细胞壁的结构有着十分密切的关系，这种构造不仅能抵御人体内免疫系统的攻击，还可抑制外来化合物对菌体的干扰，同时独特的细胞壁结构赋予了结核分枝杆菌对多种抗结核药物的耐药性。许多抗结核药物不易穿透细胞壁结构，大大削减了结核病治疗过程中的疗效，延长了治疗周期，加重了病患的负担。分枝菌酸是一类2‐烷基，3‐羟基长链脂肪酸，它与结核杆菌细胞壁形成密切相关，参与结核杆菌的细胞壁形成，Pks13是分枝菌酸合成途径中重要的靶蛋白，也是抗结核药物研发中的一个新靶点。
技术实现思路
本专利技术提供了一种苯并呋喃及天然产物Coumestans衍生物新化学实体，及其制备方法，所述苯并呋喃及天然产物Coumestans衍生物是抗结核活性更强的靶标化合物，同时对其进行小鼠体内试验，实验表明，此类化合物具有良好的生物利用度和抑菌活性，为该类化合物进入临床研究奠定基础，为抗肺结核药物研究提供条件。根据本专利技术，所述的苯并呋喃及Coumestans衍生物结构通式如下式(I)、(II)、(III)、(IV)所示：本专利技术中，所述苯并呋喃及Coumestans衍生物其结构如式(I)所示：其中，X为氮原子、氧原子或硫原子；R1是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基醚或酯；R2为结构时，苯并呋喃及Coumestans衍生物结构如式(a)所示：其中，Ra可为三元至八元脂肪环，含N，O，S中杂原子的三元至八元脂肪环，有取代的三元至八元脂肪环如C1‐C4烷基、羟基烷基、胺烷基、甲氧基或三元至八元内酰胺，开链结构的伯胺结构基团(即)，N‐单直链烷烃或环烷烃取代的仲胺结构基团(即)，N,N-双直链烷烃或环烷烃取代的叔胺结构基团(其中Rb选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rc选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基；其中Rb、Rc可以相同，也可以不同)；优选地，R2为C2～C8的环烷基结构基团(即)，含杂原子C2‐C8环烷基(即)，取代的C2‐C8环烷基为(即)，链结构的伯胺结构基团(即)，N‐单直链烷烃或环烷烃取代的仲胺结构基团(即如乙胺基、丙胺基、环丙胺基、环丙烷亚甲胺基、环戊胺基或环己基胺基)，N,N-双直链烷烃或环烷烃取代的叔胺结构基团(即其中Ra选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rb选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基(如N,N二丙基胺基)；R2为如下结构时，苯并呋喃及Coumestans衍生物结构如式(b)所示：：Ra为三元至八元脂肪环，含N，O，S中杂原子的三元至八元脂肪环结构，有取代的三元至八元脂肪环，有C1‐C4烷基、羟基烷基、胺基烷基取代的含N、O、S杂原子的三元至八元脂肪环，开链结构的伯胺结构基团(即)，N‐单直链烷烃或环烷烃取代的仲胺结构基团(即其中Rb为氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基)，N,N-双直链烷烃或环烷烃取代的叔胺结构基团(其中Rb选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基；Rc选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基；其中Rb、Rc可以相同，也可以不同)；R3为羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、螺环基、桥环基、金刚烷、脂肪胺基或芳香胺基；其中R3为芳香胺基时，芳香环上可各自独立的为以下取代基：羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、巯基或胺基；进一步优选地，R3为羟基、甲基、乙氧基、乙胺基、甲胺基、苯胺基、苄胺基或金刚烷胺基；R4可为苯环、取代苯基、甲硫基或各种取代胺基，其中：1.当R4为取代胺基时，可具体为：C2～C9的环胺基结构基团其中m＝1‐8；含氮饱和杂环；开链结构的伯胺结构基团N‐单直链烷烃或环烷烃取代的仲胺结构基团N,N-双直链烷烃或环烷烃取代的叔胺结构基团其中Rb选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rc选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rb，Rc可以相同也可以不同；芳香胺基，其中芳香环上可各自独立的为以下取代基：羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、巯基或胺基；2.当R4为取代苯基时，苯环上各取代基可各自独立的为以下取代基：卤素、羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、硝基、三氟甲基、甲氧基、巯基、胺基、氰基、脂肪胺基或亚甲基哌啶基；具体优选基团参见下表1。R5可为卤素、羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、硝基、三氟甲基、甲氧基、巯基、胺基、氰基、亚甲基哌啶基或环己基酰胺基；具体优选基团参见下表1。R6可为氢、卤素、羟基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、烷氧基或苯基；本专利技术中，所述苯并呋喃及Coumestans衍生物其结构如式(II)所示其中，X为氮原子、氧原子或硫原子；R7可以是C2‐C5的直链烷基或C3‐C8环烷基；R3可为羟基、烷基、烷氧基、芳香胺基或脂肪胺基；其中R3为芳香胺基时，芳香环上可各自独立的为以下取代基：羟基、烷基、烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基或甲氧基；R为芳香环，芳香环上各取代基可各自独立的为以下取代基：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、烷氧基、氰基、脂肪胺基或亚甲基哌啶基；本专利技术中，所述苯并呋喃及Coumestans衍生物其结构如式(III)所示：其中，R7可为C2～C5的直链烷基或C3‐C8环烷基；X为氮原子、氧原子或硫原子；Y为氮原子、氧原子或硫原子；R为芳香环，芳香环上各取代基可各自独立的为以下取代基：氢、卤素、羟基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、烷氧基、氰基、脂肪胺基或亚甲基哌啶基；本专利技术中，所述苯并呋喃及Coumestans衍生物其结构如式(IV)所示：其中，X为氮原子、氧原子或硫原子；Y为氮原子、氧原子或硫原子；R6可为氢、卤素、羟基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、烷氧基或苯基；R5可为氢、卤素、羟基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、烷氧基、N‐亚甲基哌啶或甲酰基环C4‐C7胺；R1可为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基醚或酯；R2可为Ra和Rb各自独立的选自以下取代基：氢原子；链状烷烃；环烷烃；其中，Rc为C2‐C8环烷基，含杂原子N，O，S环烷基，烷基取代的环烷基，或C3‐C8内酰胺；其中，Rd为C2‐C8环烷基或Rf为C2‐C8环烷基，Re为链状烷烃或醚；R为芳香环，芳香环上各取代基可各自独立的为以下取代基氢、卤素、羟基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、烷氧基或亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并呋喃及Coumestans衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种苯并呋喃及Coumestans衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中，X为氮原子、氧原子或硫原子；R1是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基醚或酯；R2为结构时：其中，Ra为三元至八元脂肪环；含N，O，S中杂原子的三元至八元脂肪环；有取代的三元至八元脂肪环，选自C1‐C4烷基、羟基烷基、胺烷基、甲氧基或三元至八元内酰胺；开链结构的伯胺结构基团N‐单直链烷烃或环烷烃取代的仲胺结构基团N,N-双直链烷烃或环烷烃取代的叔胺结构基团其中Rb选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rc选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rb、Rc可以相同，也可以不同；或，R2为结构时，Ra为三元至八元脂肪环；含N，O，S中杂原子的三元至八元脂肪环结构；有取代的三元至八元脂肪环；有C1‐C4烷基、羟基烷基、胺基烷基取代的含N、O、S杂原子的三元至八元脂肪环；开链结构的伯胺结构基团N‐单直链烷烃或环烷烃取代的仲胺结构基团其中Rb为氢，C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，N,N-双直链烷烃或环烷烃取代的叔胺结构基团其中Rb选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rc选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基；R3为羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、螺环基、桥环基、金刚烷、脂肪胺基或芳香胺基；其中R3为芳香胺基时，芳香环上各自独立的为以下取代基：羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、巯基或胺基；R4为苯环、取代苯基、甲硫基或各种取代胺基，其中：当R4为取代胺基时，为：C2～C9的环胺基结构基团其中m＝1‐8；含氮饱和杂环；开链结构的伯胺结构基团N‐单直链烷烃或环烷烃取代的仲胺结构基团N,N-双直链烷烃或环烷烃取代的叔胺结构基团其中Rb选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rc选自氢、C1-C8烷基或C3-C8的环烷基，Rb、Rc可以相同，也可以不同；芳香胺基，其中芳香环上各自独立的为以下取代基：羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、巯基或胺基；当R4为取代苯基时，苯环上各取代基各自独立的为以下取代基：卤素、羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、硝基、三氟甲基、甲氧基、巯基、胺基、氰基、脂肪胺基或亚甲基哌啶基；R5为卤素、羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、硝基、三氟甲基、甲氧基、巯基、胺基、氰基、亚甲基哌啶基或环己基酰胺基；R6为氢、卤素、羟基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、烷氧基或苯基。2.一种苯并呋喃及Coumestans衍生物，其特征在于，其结构如式(II)所示：其中，X为氮原子、氧原子或硫原子；R7为C2‐C5的直链烷基或C3‐C8环烷基；R3为羟基、烷基、烷氧基、芳香胺基或脂肪胺基；其中R3为芳香胺基时，芳香环上各自独立的为...

【专利技术属性】
技术研发人员：于丽芳，汪澍环，沈岽皓，张维，刘玲玲，杨帆，汤杰，威廉·比夏，论世春，吴宣良，阿比盖尔·L·曼森，艾希莉·M·厄尔，
申请(专利权)人：华东师范大学，约翰霍普金斯大学，科廷大学，
类型：发明
国别省市：上海,31