含硼化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含硼化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用。其中，所述含硼化合物具有结构通式(I)，核苷酸类物质作为DNA合成所需的小分子，易被快速增值的肿瘤细胞大量摄取，因而使与其结合的

【技术实现步骤摘要】
含硼化合物、药物组合物及含硼化合物的制备方法和应用
本专利技术涉及含硼化合物领域，具体涉及一种含硼化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
目前，放疗是治疗肿瘤的一种常规治疗方法，但对于一些生长于体内深处的特殊肿瘤效果很差，而硼中子俘获治疗(BoronNeutronCaptureTherapy，BNCT)则具有较好的效果。BNCT是一种基于10B核俘获反应的独特粒子辐射疗法，其原则上具有优于常规放射疗法的显著优势。该疗法主要是利用含有高中子俘获截面10B元素的分子与中子发生反应，放出粒子以治疗肿瘤。在患者体内注射硼剂后，10B会选择性地富集在肿瘤部位，通过热中子照射肿瘤，中子会与10B发生中子俘获反应，该反应放射出的α射线能量最大不过为2.79Mev，且由于α射线穿透能力弱，其射程仅在5μm-9μm范围内，一般小于肿瘤细胞的平均直径，因此对肿瘤附近的没有或较少富集10B的正常细胞损伤较小。但由于目前所使用的硼剂(如BPA：bisphenolA，双酚基丙烷)，其不具有很强的靶向性、富集能力较差等缺陷，使得BNCT并未得到广泛推广。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供一种含硼化合物，旨在改善目前硼中子俘获治疗所使用的硼剂不具有很强的靶向性、富集能力较差的问题。为实现上述目的，本专利技术提出一种含硼化合物，具有结构通式(I)：其中，R1为-OH、R2和R3中的一者为另一者为-OH，或者R2和R3均为优选地，所述R1为优选地，所述R2和R3均为此外，本专利技术还提出一种含硼化合物的制备方法，包括以下步骤：将反应物与硼酸混合，加入有机溶剂中形成混合溶液，加热，将产物离心过滤，用乙醇进行重结晶得到沉淀，烘干后得到所述含硼化合物；所述反应物为三磷酸腺苷二纳、二磷酸腺苷二纳或单磷酸腺苷二纳。优选地，所述反应物为三磷酸腺苷二纳。优选地，所述反应物与硼酸的摩尔比为1:15～1:10。优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜。优选地，所述加热的温度为110～150℃，时间为1.5～2h；所述烘干的温度为80～90℃。另外，本专利技术还提出一种药物组合物，包括上述任意所述的含硼化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或辅助助剂。再者，本专利技术还提出一种上述任意所述的含硼化合物在制备硼中子俘获治疗肿瘤的药物中的应用。本专利技术技术方案中，通过采用核苷酸类物质三磷酸腺苷二纳、二磷酸腺苷二钠或者单磷酸腺苷二钠与硼酸反应合成BNCT所需的硼剂。首先，核苷酸类物质作为DNA合成所需的小分子，易被快速增值的肿瘤细胞大量摄取，因而使与其结合的10B原子一同进入肿瘤细胞的细胞核内，经中子辐照后能更有效地杀灭肿瘤。其次，本专利技术合成的硼剂属于一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，与BNCT产生协同抑制肿瘤生长的作用，竞争性地阻断ATP(三磷酸腺苷)与受体酪氨酸激酶结构域相结合，以抑制EGFR过度表达的作用效果，阻碍肿瘤细胞的DNA修复，进而抑制肿瘤细胞的生长，迁移，分化和存活。在此过程中，本专利技术的含硼化合物也能够与肿瘤细胞相结合，使硼原子大量附着其上，为BNCT的实现提供了基础。再者，酯类化合物作为硼载体是十分有优势的，因为它们通过增强渗透性和滞留效应，在大多数肿瘤中被动累积，具有较好的肿瘤靶向性。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。图1为本专利技术实施例1的红外检测图；图2为本专利技术实施例1的核磁检测图；图3为本专利技术实施例1的三磷酸腺苷二钠的质谱检测图；图4为本专利技术实施例1的三磷酸腺苷二硼酸酯质谱检测图；图5为本专利技术实施例1的三磷酸腺苷二硼酸酯抑制EGFR的自磷酸化WesternBlot示意图；图6为本专利技术实施例的细胞辐照以及肿瘤组织辐照实验流程示意图；图7为本专利技术实施例的不同浓度ATP硼酸酯、BPA、硼酸染毒后的A549癌细胞中子辐照后细胞存活率对比图；图8为本专利技术实施例的未加增敏剂的细胞株辐照存活率作为对照的曲线图；图9为本专利技术实施例的裸鼠肿瘤组织切片的TUNEL检测图。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。另外，本专利技术各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本专利技术要求的保护范围之内。本专利技术提出了一种含硼化合物，具有结构通式(I)：其中，R1为-OH、R2和R3中的一者为另一者为-OH，或者R2和R3均为本专利技术的含硼化合物磷酸腺苷硼酸酯属于EGFR抑制剂，本身既具有抗肿瘤生物活性，又对辐射产生自由基损伤有增敏作用，又能较多地富集在肿瘤细胞的敏感靶点上，使BNCT选择性更高，更敏感地辐射杀灭细胞。本专利技术的化合物包括符合结构通式(I)的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体，其中各原子包括所有同位素的情况。当分子中存在一个或多个手性中心时，结构通式(I)的化合物可以是药学上可以接受的消旋体混合物形式或者单一立体异构体形式。本专利技术的含硼化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。本专利技术的含硼化合物还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。本专利技术的含硼化合物还可以以药学上可接受的盐的形式存在。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐的形式，可以是无机酸形成的盐(如盐酸盐、硫酸盐、磺酸盐等)，也可以是与胺形成的铵盐(如三乙胺盐、哌啶盐或者碱性药等)，也可以是与碱金属或碱土金属形成的金属盐(如钠盐、钾盐、钙或镁盐等)。本专利技术药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。药学上可接受的酸合成盐可以由无机和有机酸制备。由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸合成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯磺酸等。优选地，所述R1为三磷酸腺苷硼酸酯含有三个磷酸基团，拥有较好的水溶性，更易于细胞的摄入。由于三磷酸腺苷硼酸脂作为硼剂用于硼中子俘获治疗的主要分子部分是硼酸酯，因此其水解产物一磷酸腺苷单硼酸脂以及二硼酸脂，二磷酸腺苷单硼酸脂以及二硼酸脂具有相似的中子辐射增敏效果。更优选地，R2和R3均为本实施例的三磷酸腺苷二硼酸酯作为硼载体，可以增强渗透性和滞留效应，在大多数肿瘤中被动累积，具有较好的肿瘤靶向性。此外，本专利技术还提出一种含硼化合物的制备方法，包括以下步骤：将反应物与硼酸以摩尔比为1:15～1:10混合，加入二甲基亚砜中形成混合溶液，在有机合成装置本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含硼化合物，其特征在于，具有结构通式(I)：

【技术特征摘要】
1.一种含硼化合物，其特征在于，具有结构通式(I)：其中，R1为-OH、R2和R3中的一者为另一者为-OH，或者R2和R3均为2.如权利要求1所述的含硼化合物，其特征在于，所述R1为3.如权利要求2所述的含硼化合物，其特征在于，所述R2和R3均为4.一种含硼化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应物与硼酸混合，加入有机溶剂中形成混合溶液，加热，将产物离心过滤，用乙醇进行重结晶得到沉淀，烘干后得到所述含硼化合物；所述反应物为三磷酸腺苷二纳、二磷酸腺苷二纳或单磷酸腺苷二纳。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：童永彭，王淼，
申请(专利权)人：童永彭，
类型：发明
国别省市：广东,44