抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途。具体地，本发明专利技术公开了一种式A所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有较佳的预防或治疗心肌肥厚作用，具有较好的开发及应用前景。

【技术实现步骤摘要】
抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种抗心肌肥大的药物、制备方法和用途。
技术介绍
心肌肥厚是心肌细胞对高血压、瓣膜病、急性心肌梗死及先天性心脏病等常见临床疾病的一种基本应答，是心室重塑过程中最主要的表现形式，同时也是影响心血管疾病病死率和发病率的独立危险因素。以心肌细胞体积的增大、蛋白合成增加、肌小节重构为特征，传统上分为两种不同的表型：一是向心性心肌肥厚：主要是心脏在长期压力负荷(后负荷)超载的作用下，收缩期心室壁张力增加，引起肌原纤维中新形成肌节并联性增生，使心肌纤维增粗，室壁增厚，心腔无明显扩大；二是离心性心肌肥厚：主要是心脏在长期容量负荷(前负荷)超载的作用下，舒张期室壁张力增加，使肌原纤维中新形成肌节串联性增生，导致心肌纤维长度增加，心室明显扩大不同刺激通过激活不同的信号传感器和信号通路，从而产生不同的分子表型。心肌肥厚发生中有三种跨膜信号装置起传感器作用：G蛋白耦联受体、具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体和非受体酪氨激酶的细胞因子受体。心肌肥厚本质是肥大刺激诱导核内基因异常表达的结果，细胞内信号转导是肥大刺激与核内基因转录活化的重要环节。不同刺激诱导的心肌肥厚可能具有不同的“分子表型”，这主要取决于它们启动的信号转导途径。而且各信号通路之间相互作用相互影响。正是由于心肌肥厚发生的机制十分复杂，介导心肌细胞肥大的信号转导通路有多条，而且各个通路之间又存在千丝万缕的联系，形成错综复杂的信息网络。目前临床上用于治疗心肌肥厚的药物主要有以下几种：1)血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensinconvertenzymeinhibitors，ACEIs)；2)血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ阻断剂(AngiotensinⅡtype1receptorblockers，ARBs)；3)Beta受体抑制剂；4)钙拮抗剂(Calciumantagonists,CAs)；5)利尿剂。在临床上以及基础研究中应用比较多的改善心肌肥厚的中药或化合物单体主要有：丹参、槲皮素、川芎嗪、三七、黄连素、人参、苦参碱等。不同的中药化合物作用于心肌肥厚的作用机制可能有所不同，在心肌肥厚发生的不同病理过程中发挥的作用也不尽相同，一类是调控心肌收缩力和血管功能，包括：1)改善心脏指数及心脏组织学；2)对醛固酮拮抗和血管紧张素拮抗作用；3)改善血流动力学；4)抗心肌纤维化；5)提高心肌能量供应；6)调节离子通道。另一类是减少细胞损伤，包括：1)减少过氧化反应方面；2)抑制细胞凋亡及相关蛋白、基因表达。因此，本领域急需开发治疗和控制心肌肥厚的特异性有效药物。
技术实现思路
本专利技术发现了QY84139及其抗心肌肥大作用，本专利技术的目的在于提供具有抗心肌肥大的化合物QY84139及其该专利技术的化合物在制备抗心肌肥大的药物中的应用，以及以该化合物为有效成分的药物组合物。本专利技术的另一目的还在于提供制备QY84139化学合成方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4～8元杂环基。在另一优选例中，所述的式A所示的化合物具有结构式A1，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13如上定义。在另一优选例中，所述的式A所示的化合物具有结构式A2，在另一优选例中，所述的式A所示的化合物具有结构式A3，在本专利技术的第二方面，提供了一种制备式A3所示化合物的方法，所述方法包括步骤：1)乙酰呋喃经氧化反应形成化合物2：2)化合物2与甘氨酰胺盐酸盐在碱存在下(碱性条件)反应生成化合物3：3)化合物4a与2-溴乙酸反应生成化合物4：4)化合物3和化合物4反应生成化合物1：在另一优选例中，所述步骤1)、步骤2)、步骤3)和步骤4)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。在另一优选例中，所述步骤1)、步骤2)、步骤3)和步骤4)各自在相同的溶剂中进行。在另一优选例中，所述步骤1)、步骤2)、步骤3)和步骤4)各自在不同的溶剂中进行。在另一优选例中，所述步骤1)中氧化反应所使用的氧化剂为二氧化硒。在另一优选例中，所述步骤2)中的碱包括无机碱和有机碱。在另一优选例中，所述无机碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合。在另一优选例中，所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合。在另一优选例中，所述步骤1)的反应的温度为10-60℃，优选地40-60℃，更优选地45-55℃，最优选地50℃。在另一优选例中，所述步骤2)的反应的温度为5-30℃，优选地8-20℃，更优选地8-15℃，最优选地10℃。在另一优选例中，所述步骤3)的反应的温度为10-40℃，优选地15-35℃，更优选地20-30℃，最优选地25℃。在另一优选例中，所述步骤4)的反应的温度为10-40℃，优选地15-35℃，更优选地20-30℃，最优选地25℃。在本专利技术的第三方面，提供了如本专利技术的第一方面中任一所述的化合物的用途，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于选自下组的一种或多种用途：(a)抑制去氧肾上腺素诱导产生的心房利钠肽和脑钠肽再表达；(b)抑制去氧肾上腺素诱导的心肌细胞表面积增加；(c)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心功能障碍；(d)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心室质量增加；(e)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心室舒张末期后壁厚度增加；(f)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心肌细胞表面积增加；(g)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心重胫骨长度比值增加；(h)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的胚胎基因再表达；(i)激活AMPK的磷酸化；(j)调控心肌收缩力和血管功能；(k)减少细胞损伤；和(m)预防或治疗心肌肥厚。在另一优选例中，所述调控心肌收缩力和血管功能包括：改善心脏指数及心脏组织学、对醛固酮拮抗和血管紧张素拮抗作用、改善血流动力学、抗心肌纤维化、提高心肌能量供应、调节离子通道。在另一优选例中，所述减少细胞损伤包括：减少过氧化反应、抑制细胞凋亡及相关蛋白、基因表达。在另一优选例中，所述药物组合物或制剂中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，按组合物的总重量计。在另一优选例中，所述药物组合物或制剂中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A3所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

【技术特征摘要】
1.一种式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4～8元杂环基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式A所示的化合物具有结构式A1，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13如上定义。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式A所示的化合物具有结构式A3，4.一种制备式A3所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：1)乙酰呋喃经氧化反应形成化合物2：2)化合物2与甘氨酰胺盐酸盐在碱存在下(碱性条件)反应生成化合物3：3)化合物4a与2-溴乙酸反应生成化合物4：4)化合物3和化合物4反应生成化合物1：5.如权利要求1-3中任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于选自下组的一种或多种用途：(a)抑制去氧肾上腺素诱导产生的心房利钠肽和脑钠肽再表达；(b)抑制去氧肾上腺素诱导的心肌细胞表面积增加；(c)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心功能障碍；(d)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心室质量增加；(e)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心室舒张末期后壁厚度增加；(f)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心肌细胞表面积增加；(g)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的心重胫骨长度比值增加；(h)抑制主动脉狭窄手术诱导产生的胚胎基因再表达；(i...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨黄恬，程永现，李旭霞，杨扬，郑妍俊，晏永明，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31