干眼症治疗用滴眼剂制造技术

本发明专利技术涉及一种干眼症治疗用滴眼剂，其包含双氯芬酸或其药学上可接受的盐，且用于抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡。

Eye drops for the treatment of dry eye

The present invention relates to an eye drops for the treatment of dry eye, which contains diclofenac acid or pharmaceutically acceptable salt and is used to inhibit apoptosis caused by high osmotic pressure of tear.

【技术实现步骤摘要】
干眼症治疗用滴眼剂本申请是申请日为2014年12月25日、申请号为201480070890.1、专利技术名称为“干眼症治疗用滴眼剂”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及干眼症治疗用滴眼剂。
技术介绍
干眼症是由各种因素引起的泪液和角结膜上皮的慢性疾病，且是伴随有眼睛的不适感、视功能异常的疾病。干眼症是在欧美和日本10～20％的成年人罹患的主要眼疾病，随着显示器屏幕的使用时间增加、由空调设备造成的空气干燥、隐形眼镜的使用等，患者数量有增加倾向。干眼症是由如下情况引起的：泪腺中的泪液的分泌量减少；因泪液中的脂质、黏蛋白的异常而促进水分量的蒸发，导致泪液的量减少。由于泪液的减少，会产生角膜表面和结膜表面的慢性刺激、炎症，从而导致患者的生活品质下降。一直以来，为了抑制炎症并治疗干眼症而使用甾体试剂，但对于安全性来说不能说是充分的，也存在产生副作用的倾向。作为代替甾体试剂来抑制炎症的药剂，已知有双氯芬酸、溴芬酸等非甾体类抗炎症药(NSAID)。专利文献1公开了包含双氯芬酸作为有效成分的抗炎症滴眼剂。作为干眼症的治疗方法，已知有基于炎症抑制作用的治疗方法，但作为干眼症的病因，除了炎症以外，还怀疑与年龄增加、激素的变化、环境因素、自身免疫等相关，需要基于除了抗炎症以外的作用机理的干眼症治疗方法。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开昭58-174310号公报
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的课题在于，提供一种用于抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡的干眼症治疗用滴眼剂。用于解决问题的方案本专利技术涉及一种干眼症治疗用滴眼剂，其包含双氯芬酸或其药学上可接受的盐，且用于抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡。优选的是，以0.01～0.7重量/容量％的浓度包含双氯芬酸或其药学上可接受的盐。优选的是，双氯芬酸的药学上可接受的盐为双氯芬酸钠。优选的是，还包含聚山梨酯80、硼砂或聚乙烯吡咯烷酮。专利技术的效果本专利技术的干眼症治疗用滴眼剂通过包含双氯芬酸或其药学上可接受的盐，可以抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡，从而有效地治疗干眼症。附图说明图1A为示出实施例1和比较例1的结果的图。图1B为示出实施例1和比较例1的结果的图。图2A为示出实施例2和比较例2的结果的图。图2B为示出实施例2和比较例2的结果的图。图3A为示出实施例3和比较例3的结果的图。图3B为示出实施例3和比较例3的结果的图。图3C为示出实施例3和比较例3的结果的图。图4A为示出实施例4和比较例4的结果的图。图4B为示出实施例4和比较例4的结果的图。图4C为示出实施例4和比较例4的结果的图。图5A为示出实施例5和比较例5的结果的图。图5B为示出实施例5和比较例5的结果的图。图5C为示出实施例5和比较例5的结果的图。图5D为示出实施例5和比较例5的结果的图。图5E为示出实施例5和比较例5的结果的图。图6为示出实施例6和比较例6的结果的图。图7为示出实施例7和比较例7的结果的图。图8为示出实施例8和比较例8的结果的图。图9为示出实施例9和比较例9的结果的图。图10为示出实施例10和比较例10的结果的图。具体实施方式本专利技术涉及一种干眼症治疗用滴眼剂，其包含双氯芬酸或其药学上可接受的盐，且用于抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡。双氯芬酸或其药学上可接受的盐在滴眼剂中的浓度优选为0.01～0.7重量/容量％、更优选为0.05～0.5重量/容量％。在低于0.01重量/容量％时，存在治疗效果变差的倾向。在超过0.7重量/容量％时，存在难以制备组合物的倾向。作为双氯芬酸的药学上可接受的盐，可举出：双氯芬酸钠、双氯芬酸钾。滴眼剂的pH优选为6.0～8.5、更优选为7.0～8.0。在pH低于6.0时，存在眼刺激无法得到缓解的倾向，在pH超过8.5时，会变得偏离生理的pH。滴眼剂的渗透压比优选为0.9～1.4。需要说明的是，此处的渗透压比是指与生理盐水相比较时的渗透压比。本专利技术的滴眼剂除了双氯芬酸或其药学上可接受的盐，还可以含有缓冲剂、等渗剂、防腐剂、增稠剂、增溶剂、清洗剂。作为缓冲剂，可举出：磷酸与磷酸盐的组合、硼酸与硼砂的组合、有机酸与有机酸盐的组合等。其中，优选硼酸与硼砂的组合。滴眼剂中的缓冲剂的含量优选为0.01～10重量/容量％、更优选为0.1～3重量/容量％。在低于0.01重量/容量％时，存在难以充分取得本专利技术的效果的倾向。在超过10重量/容量％时，存在产生眼刺激的倾向。作为等渗剂，可举出：葡萄糖等糖类、丙二醇、甘油、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇等。其中，优选氯化钠、氯化钾。滴眼剂中的等渗剂含量优选为0.01～10重量/容量％、更优选为0.1～3重量/容量％。作为防腐剂，可举出：苯扎氯铵、苄索氯铵和葡萄糖酸氯己定(chlorhexidinegluconate)等转化皂(invertsoap)类；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯乙醇和苄醇等醇类。其中，优选氯丁醇。滴眼剂中的防腐剂含量优选为0.001～0.5重量/容量％。作为增稠剂，可举出：聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素等。其中，优选聚乙烯吡咯烷酮。作为增溶剂，可举出：聚山梨酯80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、商品名Tween80)、聚氧乙烯羟基硬脂酸三甘油酯(polyoxyethyleneoxystearicacidtriglyceride)、聚乙二醇、α或β-环糊精等。其中，优选聚山梨酯80。为了缓解眼刺激可以含有钙盐或镁盐。作为这种盐，例如可举出：泛酸钙、氯化钙、丙酸钙、乙酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙等钙盐、或相应的镁盐。其中，优选泛酸钙、氯化钙、氯化镁。对于本专利技术的滴眼剂，为了增强抑制由高渗透压导致的细胞凋亡的效果，在前述组合使用成分中，优选包含聚山梨酯80、硼砂或聚乙烯吡咯烷酮。为了增强抑制由高渗透压导致的细胞凋亡的效果，滴眼剂中的聚山梨酯80的浓度优选为0.1～5.0重量/容量％、更优选为0.3～3.0重量/容量％。为了增强抑制由高渗透压导致的细胞凋亡的效果，滴眼剂中的硼砂的浓度优选为0.1～20.0重量/容量％、更优选为0.3～15.0重量/容量％。为了增强抑制由高渗透压导致的细胞凋亡的效果，滴眼剂中的聚乙烯吡咯烷酮的浓度优选为1.0～15.0重量/容量％、更优选为2.0～10.0重量/容量％。本专利技术的滴眼剂涉及在滴眼剂当中用于抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡的干眼症治疗用滴眼剂。通常，对于干眼症来说，泪液减少，泪液的渗透压上升。随着该渗透压上升，水分从细胞内排出，从而暴露于细胞缩小这样的渗透压应力。与此相对，将外部的钠离子等摄取到细胞内，细胞内的离子强度上升，细胞会产生细胞凋亡。作为产生细胞凋亡的眼组织，可举出：角膜、结膜、泪腺。更具体而言，作为产生细胞凋亡的细胞，可举出：角膜上皮细胞、结膜上皮细胞、泪腺细胞。本专利技术的滴眼液中使用的双氯芬酸通过促进NFAT5(NuclearFactorofActivatedT-cells5；活化T细胞核因子5)基因的表达和核内移动，即使在泪液的高渗透压条件下也能够抑制细胞凋亡。NFAT5基因产物能够将BGT-1(betaine/GABAtransporter-1；甜菜碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.双氯芬酸或其药学上可接受的盐用于制造干眼症治疗用滴眼剂的用途，所述干眼症治疗用滴眼剂用于抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡，所述干眼症治疗用滴眼剂以0.05重量/容量％的浓度包含双氯芬酸或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2013.12.25 JP 2013-2675141.双氯芬酸或其药学上可接受的盐用于制造干眼症治疗用滴眼剂的用途，所述干眼症治疗用滴眼剂用于抑制由泪液的高渗透压导致的细胞凋亡，所述干眼症治疗用滴眼剂以0.05重量/容量％的浓度包含双氯芬酸或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥佑次，水岛徹，
申请(专利权)人：日本株式会社LTT生物医药，
类型：发明
国别省市：日本,JP